Et åbent, enarmet, dosis-eskalerende fase I-studie, der evaluerer sikkerhed, tolerabilitet og foreløbig effekt af EDB-102 hos patienter med EGFR L858R-mutant, tredjegenerations TKI-resistent fremskreden ikke-småcellet lungekræft med levermetastaser

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 og ≤75 år, alle køn.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet, ikke-resekabel lokal fremskreden eller metastatisk (stadie IV) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
3. Tidligere behandling med mindst en tredjegenerations EGFR-TKI (f.eks. osimertinib) med radiologisk bekræftet sygdomsfremskridt ifølge RECIST 1.1 eller intolerance, og ingen samtidig antikræftbehandling i denne periode.
4. Tilgængelighed af tumorvæv opnået efter fremskridt på tredjegenerations EGFR-TKI, med EGFR L858R-mutation bekræftet i tumorvævet eller blodprøven efter fremskridt ved hjælp af central laboratorie- eller undersøgelsessted-validerede metoder (f.eks. WES eller RNAseq).
5. Mindst én målebar leverskade pr. RECIST 1.1, bekræftet ved biopsi, med EGFR L858R-mutation verificeret i skaden ved hjælp af central laboratorie- eller undersøgelsessted-validerede metoder (f.eks. WES eller RNAseq).
6. ECOG præstationsstatus på 0 eller 1.
7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion: a) Hematologisk: inden for 14 dage før indskrivning og uden nylig transfusion eller vækstfaktorbehandling: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Hepatisk: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renal: serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min. d) Koagulation: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
8. Evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke, overholde undersøgelsesprocedurer og samarbejde med undersøgelsespersonale.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere eksponering for genredigeringsbehandlinger (f.eks. CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Modtagelse af kemoterapi, stråleterapi, biologisk behandling, endokrin behandling, målrettet behandling, immunterapi eller andre antikræftmidler inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicinen. For orale fluoropyrimidiner eller småmolekylære målrettede midler er udvaskningsperioden 2 uger eller 5 halveringstider for medicinen, alt efter hvad der er længst.
3. Modtagelse af enhver undersøgelsesmæssig, ikke-godkendt behandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicinen.
4. Tilstedeværelse af andre kendte drivergenændringer, der giver TKI-resistens, med undtagelse af EGFR-mutationer, medmindre disse forekommer som komutationer, herunder: Bypass-aktivering af signalveje: Højniveau MET-amplifikation: påvist ved WES (genkopital >5) eller FISH (MET/CEP7-forhold ≥2,0). Højniveau HER2-amplifikation: påvist ved ISH (genkopital ≥6 per kerne, HER2/CEP17-forhold ≥2,0). Andre erhvervede resistensdrivermutationer: Nyopståede bekræftede resistensmutationer, f.eks. KRAS eller BRAF-V600E. Aktiverende mutationer i PI3K/AKT/mTOR-signalvejsgener (f.eks. PIK3CA). Tab af primær EGFR-mutation: fravær af den originale EGFR L858R-mutation i tumorvæv efter resistens.
5. Kendt allergi eller bivirkningsreaktion over for lipidnanopartikel (LNP)-komponenter.
6. Ukontrolleret hypertension (systolisk BT >150 mmHg og/eller diastolisk BT >100 mmHg trods regelmæssig antihypertensiv behandling) eller historie for hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
7. Lidelse i leveren, herunder cirrose, hepatitis eller historie for hepatitis B- eller C-infektion.
8. Ustabil angina eller akut myokardieinfarkt, eller historie for disse hændelser inden for de sidste 6 måneder.
9. Historie for ondartethed inden for de sidste 5 år, undtagen behandlet basalcelcarcinom, kutant planocellulært carcinom, livmoderhalskræft eller mave-tarmkræft.
10. Gravid, ammende, positiv graviditetstest eller uvillighed til at bruge prævention hos præmenopausale kvinder. Kvinder anses for at være postmenopausale, hvis de har været amenorroiske i ≥2 år. Mandlige patienter, der er uvillige til at bruge prævention under undersøgelsen, er også udelukket.
11. Leptomeningeal, hjernestamme- eller rygradsmetastaser, eller aktive CNS-metastaser med kompression. Deltagere med tidligere behandlede hjerne-metastaser kan deltage, hvis de er klinisk stabile ≥4 uger før første administration af undersøgelsesmedicin og uden kortikosteroider i ≥14 dage.
12. Enhver tilstand, som undersøgeren anser for at gøre deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen.