En klinisk undersøgelse af Iparomlimab og Tuvonralimab kombineret med SOX efter heterogen strålebehandling som førstelinjebehandling for uoperabel lokalavanceret eller metastatisk HER2-negativ mave- eller gastroøsofagealkrydsadenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Alder 18-75 år, mand eller kvinde.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af mave- eller gastroøsofageal junction-adenokarcinom.
• Patienter uden tidligere systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk mave- eller gastroøsofageal junction-adenokarcinom. For patienter, der har modtaget neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi eller kemoradioterapi med kurativ hensigt, skal intervallet fra sidste behandling til sygdomsprogression være mindst 6 måneder.
• HER-2-negativ (IHC 1+ eller IHC 2+/FISH-negativ).
• Tilstedeværelse af stråleterapi-egnede tumorlæsioner.
• Ingen forventet behov for tumorresektion under studiebehandlingsperioden.
• ECOG performance status 0-1.
• Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1. Læsioner, der tidligere har modtaget stråleterapi, kan ikke vælges som mållæsioner, medmindre de er de eneste målelige læsioner og viser utvetydig progression på billeddiagnostik, i hvilket tilfælde de kan betragtes som mållæsioner.
• Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
• Tilstrækkelig funktion af større organer.

Eksklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af andre histologiske komponenter bekræftet af histopatologi eller cytologi, såsom pladecellet karcinom, udifferentieret karcinom, neuroendokrint karcinom, etc.
• Tidligere behandling med enhver tumorimmunterapi, herunder immunkontrolpunktshæmmere (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4-antistoffer), immunkontrolpunktsagonister (f.eks. antistoffer rettet mod ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) eller immuncellete-rapi (f.eks. CAR-T-celler).
• Palliativ lokal terapi til ikke-mållæsioner inden for 2 uger før første dosis; eller systemisk ikke-specifik immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin) inden for 2 uger før første dosis.
• Klinisk signifikant pleural effusion, perikardial effusion eller ascites, der kræver hyppig drainage (≥ 1 gang pr. måned).
• Kendt aktiv eller ubehandlet hjerne metastase, meningeal metastase, rygmarvskompression eller leptomeningeal sygdom. Patienter med målelige læsioner uden for centralnervesystemet kan være kvalificerede, hvis: de er asymptomatiske efter behandling, radiologisk stabile i mindst 4 uger før studiebehandling (ingen nye eller forstørrede hjerne metastaser), og har ophørt med systemiske kortikosteroider og antikonvulsiva i mindst 2 uger.
• Gastrointestinal perforation, gastrointestinal fistel eller intraabdominalt abscess inden for 6 måneder før første dosis.
• Klinisk signifikant blødning eller defineret blødningstendens inden for 6 måneder før første dosis, såsom gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår eller vaskulitis, udelukkende asymptomatisk positiv fækal okkult blod.
• Arteriel eller venøs tromboembolisme inden for 6 måneder før første dosis, herunder cerebrovaskulær ulykke (transitorisk iskæmisk anfald, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyb venetrombose, lungeemboli, etc. Overfladisk venetrombose er tilladt.
• Klinisk aktiv hæmoptysé eller aktiv divertikulitis.
• Større kirurgi, bortset fra til diagnostik af mavekræft, inden for 28 dage før første dosis, eller forventet større kirurgi under studieperioden.
• Svær infektion (CTCAE grad > 2) inden for 4 uger før første dosis, såsom svær lungebetændelse, bakteriemi, infektionskomplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse; aktiv lunginflammation på baseline thoraxbilleder; eller tegn/symptomer på infektion eller oral/intravenøs antibiotikabehandling inden for 14 dage før første dosis, udelukkende profylaktiske antibiotika.
• Enhver aktiv eller tidligere autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til: interstitiel lungesygdom, colitis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme. Hypothyroidisme kan være tilladt, hvis kontrolleret med hormonersættelse. Patienter med fuldt afklaret psoriasis eller barndomsastma/allergier, der ikke kræver intervention i voksenalderen, kan inkluderes; dem, der kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer, er udelukket.
• Tidligere immundefekt, herunder positiv HIV-test, andre erhvervede eller medfødte immundefektsyndromer, organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation.

• Ukontrollerede hjerteforhold, herunder men ikke begrænset til:

  1. NYHA klasse ≥ II hjertesvigt;
  2. ustabil angina pectoris;
  3. myokardieinfarkt inden for 1 år;
  4. klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, ukontrolleret eller dårligt kontrolleret trods intervention;
  5. QTc > 450 ms (mand); QTc > 470 ms (kvinde).
• Aktiv tuberkulose bekræftet af sygehistorie eller CT-scanning, aktiv tuberkulose inden for 1 år før screening, eller tidligere aktiv tuberkulose > 1 år uden standardbehandling.
• Aktiv hepatitis: HBsAg positiv med HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; HCV-antistof positiv med HCV-virusmængde over øvre grænse for normal.
• Diagnose af anden malignitet inden for 5 år før første dosis, undtagen maligniteter med lav risiko for metastase eller død (5-års overlevelse > 90%), såsom adækvat behandlet basalcelcarcinom eller pladecellet hudcarcinom, eller cervixcarcinoma in situ.
• Administration af levende svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis. Hvis inkluderet, må patienter ikke modtage levende vacciner under studiet eller inden for 120 dage efter sidste dosis af iparomlimab og tuvonralimab.
• Kendt overfølsomhed eller intolerance over for ethvert undersøgelseslægemiddel og/eller deres komponenter.
• Toksicitet fra tidligere anti-tumorbehandling, der ikke er vendt tilbage til NCI-CTCAE v5.0 grad 0 eller 1, eller til det niveau specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne, undtagen alopeci eller pigmentering.
• Gravid eller ammende kvinde.
• Deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observations-, ikke-interventionsstudie eller opfølgningsperioden af et interventionsstudie.
• Enhver anden tilstand vurderet af undersøgeren, der kan føre til tidlig afbrydelse af studiet, herunder andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske lidelser), der kræver samtidig behandling, alkoholisme, stofmisbrug, familie- eller sociale faktorer, der kan påvirke patientsikkerhed eller compliance.