Eine klinische Studie zu Iparomlimab und Tuvonralimab in Kombination mit SOX nach heterogener Strahlentherapie als Erstlinienbehandlung für nicht resektables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HER2-negatives Magen- oder gastroösophageales Übergangskarzinom

Einschlusskriterien:

• Alter 18-75 Jahre, männlich oder weiblich.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Magen- oder gastroösophagealer Übergangskarzinom.
• Patienten ohne vorherige systemische Therapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Magen- oder gastroösophageales Übergangskarzinom. Bei Patienten, die neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie oder Chemoradiotherapie mit kurativer Absicht erhalten haben, muss das Intervall von der letzten Behandlung bis zum Krankheitsfortschritt mindestens 6 Monate betragen.
• HER-2-negativ (IHC 1+ oder IHC 2+/FISH-negativ).
• Vorhandensein von strahlentherapiefähigen Tumorläsionen.
• Kein voraussichtlicher Bedarf an Tumorresektion während der Studienbehandlungsperiode.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST v1.1. Läsionen, die eine vorherige Strahlentherapie erhalten haben, können nicht als Ziel-Läsionen ausgewählt werden, es sei denn, es sind die einzigen messbaren Läsionen und zeigen eindeutige Progression in der Bildgebung, in diesem Fall können sie als Ziel-Läsionen betrachtet werden.
• Erwartete Gesamtüberlebenszeit ≥ 3 Monate.
• Ausreichende Funktion der Hauptorgane.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein anderer histologischer Komponenten, die durch Histopathologie oder Zytologie bestätigt wurden, wie Plattenepithelkarzinom, undifferenziertes Karzinom, neuroendokrines Karzinom, etc.
• Vorherige Behandlung mit jeglicher Tumorimmuntherapie, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z.B. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper), Immun-Checkpoint-Agonisten (z.B. Antikörper gegen ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) oder Immunzelltherapie (z.B. CAR-T-Zellen).
• Palliative lokale Therapie an Nicht-Ziel-Läsionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; oder systemische unspezifische immunmodulatorische Therapie (z.B. Interleukin, Interferon, Thymosin) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
• Klinisch signifikanter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der häufige Drainage erfordert (≥ 1 Mal pro Monat).
• Bekannte aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen, Meningealkarzinose, Rückenmarkskompression oder Leptomeningealkrankheit. Patienten mit messbaren Läsionen außerhalb des zentralen Nervensystems können geeignet sein, wenn: sie nach Behandlung asymptomatisch sind, radiologisch stabil für mindestens 4 Wochen vor Studienbehandlung (keine neuen oder vergrößerten Hirnmetastasen) und systemische Kortikosteroide und Antikonvulsiva für mindestens 2 Wochen abgesetzt haben.
• Gastrointestinale Perforation, gastrointestinale Fistel oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
• Klinisch signifikante Blutung oder eindeutige Blutungsneigung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, wie gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür oder Vaskulitis, ausgenommen asymptomatisch positiver Stuhl-Okkultblut-Test.
• Arterielle oder venöse Thromboembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, einschließlich zerebrovaskulärer Unfall (transitorische ischämische Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, etc. Oberflächliche Venenthrombose ist erlaubt.
• Klinisch aktive Hämoptyse oder aktive Divertikulitis.
• Große Operation außer zur Magenkrebsdiagnose innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis oder erwartete große Operation während der Studienperiode.
• Schwere Infektion (CTCAE Grad > 2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, wie schwere Pneumonie, Bakteriämie, infektiöse Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; aktive Lungenentzündung in der Basis-Bildgebung des Thorax; oder Zeichen/Symptome einer Infektion oder orale/intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, ausgenommen prophylaktische Antibiotika.
• Jede aktive oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: interstitielle Lungenerkrankung, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose. Hypothyreose kann erlaubt sein, wenn durch Hormonersatz kontrolliert. Patienten mit vollständig abgeheilter Psoriasis oder Kindheitsasthma/Allergien, die im Erwachsenenalter keine Intervention erfordern, können eingeschlossen werden; solche, die medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren benötigen, sind ausgeschlossen.
• Anamnese von Immundefizienz, einschließlich positiver HIV-Test, andere erworbene oder angeborene Immundefekterkrankungen, Organtransplantation oder allogene Knochenmarktransplantation.

• Unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. NYHA-Klasse ≥ II Herzinsuffizienz;
  2. instabile Angina pectoris;
  3. Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr;
  4. klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, unkontrolliert oder schlecht kontrolliert trotz Intervention;
  5. QTc > 450 ms (männlich); QTc > 470 ms (weiblich).
• Aktive Tuberkulose bestätigt durch Anamnese oder CT-Scan, aktive Tuberkulose innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder Anamnese von aktiver Tuberkulose > 1 Jahr ohne Standardbehandlung.
• Aktive Hepatitis: HBsAg positiv mit HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL; HCV-Antikörper positiv mit HCV-Viruslast über der oberen Normgrenze.
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer Malignitäten mit geringem Metastasierungs- oder Todesrisiko (5-Jahres-Überleben > 90%), wie adäquat behandelte Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
• Verabreichung von Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. Bei Einschluss dürfen Patienten während der Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Dosis von Iparomlimab und Tuvonralimab keine Lebendimpfstoffe erhalten.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber irgendeinem Studienmedikament(en) und/oder deren Bestandteilen.
• Toxizität von vorheriger Antitumortherapie, die nicht auf NCI-CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1 oder auf das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien spezifizierte Niveau zurückgegangen ist, außer Alopezie oder Pigmentierung.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle Studie oder die Nachbeobachtungsperiode einer interventionellen Studie.
• Alle anderen Zustände, die vom Prüfer beurteilt werden und zu einem vorzeitigen Ausscheiden aus der Studie führen können, einschließlich anderer schwerer Erkrankungen (einschließlich psychiatrischer Störungen), die gleichzeitige Behandlung erfordern, Alkoholismus, Drogenmissbrauch, familiäre oder soziale Faktoren, die die Patientensicherheit oder Compliance beeinflussen können.