GVAX i avancerede prostatacancerpatienter lavet lymfopenisk

Andre efterforskere har fokuseret på tumorcelle-baserede vaccinestrategier ved anvendelse af enten allogene eller autologe tumorceller. Vacciner afledt af allogene melanomtumorcellelinjer er forbundet med ingen klinisk signifikant toksicitet, når de gives alene.

De fleste tumorcellelinjevacciner er dødeligt bestrålede, men ikke genetisk modificerede. Imidlertid er en nyere generation af tumorvacciner, der er blevet genetisk modificeret for at forbedre tumorassocieret antigenpræsentation til patientens T-celler, nået til tidlige kliniske forsøg. Baseret på omfattende prækliniske undersøgelser og kliniske allogene prostatacancervaccinedata er der et stærkt indtryk af, at ex vivo GM-CSF-genoverførsel kan gøre humane prostatacancercellelinjer mere potente til at inducere klinisk relevante antitumorimmunresponser hos mænd med mikrometastatisk prostatacancer.

I de tidlige kliniske undersøgelser af bestrålet GM-CSF-udskillende autolog cancercellevaccinebehandling af fremskreden nyrekræft og fremskreden melanom, viste immunresponser fremkaldt af vaccination sig afhængige af både den administrerede vaccinecelledosis og niveauet af GM-CSF-sekretion fra vaccinen celler. En betydelig del af de næsten 50.000 mænd hvert år, der lider af livstruende prostatacancer, vil ikke være kandidater til autolog tumorvaccinebehandling, blot fordi et utilstrækkeligt antal autologe prostatacarcinomceller vil være tilgængelige efter operationen. Disse mænd kan have gavn af en allogen GM-CSF-gen-transduceret prostatacancervaccine.

Teoretisk set kan autologe prostatacancerceller være den bedste kilde til prostatacancerantigener til at fremkalde terapeutisk nyttige immunresponser. Der er imidlertid akkumuleret beviser for, at allogene prostatacarcinomceller også kan tjene som nyttige kilder til prostatacancerantigener til prostatacancervaccinekonstruktion. En teoretisk bekymring ved brugen af ​​allogene prostatacancerceller til at prime antigenspecifik T-celleimmunitet er, om cytolytiske T-lymfocytter (CTL'er) begrænset til HLA-molekylerne i patientens tumorer kan primes af vaccineceller, der udtrykker forskellige (allogene) HLA-molekyler. Nyligt arbejde har vist, at de GM-CSF-gentransducerede tumorceller ikke direkte primer MHC klasse I begrænsede CTL'er, men nedbrydes af modtagerens antigenpræsenterende celler, som behandler og præsenterer disse antigener på deres HLA-molekyler for at prime T-celler. Faktisk er tumorceller, der ikke udtrykker nogen MHC klasse I-molekyler, ikke desto mindre i stand til at generere systemisk antitumorimmunitet, der er sammenlignelig med deres MHC klasse I-positive modstykker.

Fase I og II undersøgelser af den allogene prostatacancervaccine er blevet udført hos patienter med metastatisk prostatacancer. Det ene er et fase I-forsøg med CG1940 alene, og det andet er et fase I/II-forsøg med CG1940 og CG8711 under anvendelse af AAV GM-CSF-vaccinecellerne. Disse forsøg er i øjeblikket i gang for at evaluere sikkerhed og tid til progression ved PSA og knoglescanning. I disse forsøg administreres vaccinerne i dosisniveauer på 5 x 10^7, 1 x 10^8, 2 x 10^8 eller 3 x 10^8 celler hver 2. eller 4. uge i 3 til 12 vaccinationer og en 5 x 10^8 celle prime vaccination efterfulgt af en 3 x 10^8 celle boost vaccination hver 2. uge for i alt 13 vaccinationer. Foreløbig analyse af de 12 patienter, der er inkluderet i fase I forsøget, viser en patient med stabil sygdom. Firs patienter er blevet indskrevet i fase II-studiet. 65 af disse patienter i fase II-studiet er blevet fulgt i median 4 måneder. En af disse patienter havde et delvist PSA-respons, og 10 opretholdt stabile PSA'er. Opfølgende knoglescanninger blev opnået hos 33 patienter. En patient viste forbedring i metastatiske læsioner på sin knoglescanning, og 12 patienter opretholdt stabil sygdom på knoglescanninger. ICTP blev analyseret ved behandling 1, behandling 4 og ved det første opfølgningsbesøg hos femten patienter. ICTP-niveauet faldt hos fem patienter (33%), hvoraf to havde uopdagelige niveauer efter vaccinebehandling. Denne normalisering af osteoklastaktivitet antyder en ny mekanisme for immunterapi ved metastatisk prostatacancer.

Pr. 29. november 2004 har 188 patienter modtaget prostata GVAX-vaccinen. Sammenfattende viste disse fase I og II forsøg, at CG1940 og CG8711 har en fremragende sikkerhedsprofil. Fra den 24. januar 2005 er et fase III-forsøg med prostata GVAX åben på mere end 40 medicinske centre i USA.