GVAX bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, die lymphopenisch gemacht wurden

Andere Forscher haben sich auf auf Tumorzellen basierende Impfstoffstrategien unter Verwendung von entweder allogenen oder autologen Tumorzellen konzentriert. Von allogenen Melanom-Tumorzelllinien abgeleitete Impfstoffe sind bei alleiniger Verabreichung mit keiner klinisch signifikanten Toxizität verbunden.

Die meisten Impfstoffe gegen Tumorzelllinien werden tödlich bestrahlt, aber nicht genetisch verändert. Eine neuere Generation von Tumorimpfstoffen, die genetisch modifiziert wurden, um die tumorassoziierte Antigenpräsentation für die T-Zellen des Patienten zu verbessern, hat jedoch frühe klinische Studien erreicht. Basierend auf umfangreichen vorklinischen Studien und klinischen Daten zu allogenen Prostatakrebs-Impfstoffen besteht der starke Eindruck, dass der ex vivo GM-CSF-Gentransfer menschliche Prostatakrebs-Zelllinien potenter bei der Induktion klinisch relevanter Antitumor-Immunantworten bei Männern mit mikrometastasiertem Prostatakrebs machen könnte.

In den frühen klinischen Studien zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs und fortgeschrittenem Melanom mit bestrahlten GM-CSF-sezernierenden autologen Krebszellen-Impfstoffen schienen die durch die Impfung ausgelösten Immunantworten sowohl von der verabreichten Dosis der Impfstoffzellen als auch von der Höhe der GM-CSF-Sekretion durch den Impfstoff abhängig zu sein Zellen. Ein erheblicher Teil der fast 50.000 Männer, die jedes Jahr an lebensbedrohlichem Prostatakrebs erkranken, kommen nicht für Behandlungen mit autologen Tumorimpfstoffen in Frage, einfach weil nach der Operation eine unzureichende Anzahl an autologen Prostatakarzinomzellen verfügbar sein wird. Diese Männer können von einem allogenen GM-CSF-Gen-transduzierten Prostatakrebs-Impfstoff profitieren.

Theoretisch könnten autologe Prostatakrebszellen die beste Quelle für Prostatakrebsantigene sein, um therapeutisch nützliche Immunantworten hervorzurufen. Es haben sich jedoch Beweise angesammelt, die darauf hindeuten, dass allogene Prostatakarzinomzellen auch als nützliche Quellen von Prostatakrebsantigenen für die Konstruktion von Prostatakrebsimpfstoffen dienen könnten. Eine theoretische Besorgnis über die Verwendung von allogenen Prostatakrebszellen zur Aktivierung der antigenspezifischen T-Zell-Immunität besteht darin, ob zytolytische T-Lymphozyten (CTLs), die auf die HLA-Moleküle der Tumore des Patienten beschränkt sind, durch Impfstoffzellen geprimt werden können, die unterschiedliche (allogene) HLA-Moleküle exprimieren. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass die GM-CSF-Gen-transduzierten Tumorzellen MHC-Klasse-I-restringierte CTLs nicht direkt primen, sondern von den Antigen-präsentierenden Zellen des Empfängers abgebaut werden, die diese Antigene verarbeiten und auf ihren HLA-Molekülen präsentieren, um T-Zellen zu primen. Tatsächlich sind Tumorzellen, die keine MHC-Klasse-I-Moleküle exprimieren, dennoch in der Lage, eine systemische Antitumor-Immunität zu erzeugen, die mit ihren MHC-Klasse-I-positiven Gegenstücken vergleichbar ist.

Phase-I- und -II-Studien des allogenen Prostatakrebs-Impfstoffs wurden bei Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs durchgeführt. Eine ist eine Phase-I-Studie mit CG1940 allein und eine ist eine Phase-I/II-Studie mit CG1940 und CG8711 unter Verwendung der AAV-GM-CSF-Impfstoffzellen. Diese Studien werden derzeit durchgeführt, um die Sicherheit und Zeit bis zur Progression durch PSA- und Knochenscan zu bewerten. In diesen Studien werden die Impfstoffe in Dosierungen von 5 x 10^7, 1 x 10^8, 2 x 10^8 oder 3 x 10^8 Zellen alle 2 oder 4 Wochen für 3 bis 12 Impfungen und 5 x verabreicht Erstimpfung mit 10^8 Zellen, gefolgt von einer Boost-Impfung mit 3 x 10^8 Zellen alle 2 Wochen für insgesamt 13 Impfungen. Die vorläufige Analyse der 12 Patienten, die in die Phase-I-Studie aufgenommen wurden, zeigt einen Patienten mit stabiler Krankheit. Achtzig Patienten wurden in die Phase-II-Studie aufgenommen. 65 dieser Patienten in der Phase-II-Studie wurden über einen medianen Zeitraum von 4 Monaten nachbeobachtet. Einer dieser Patienten hatte eine partielle PSA-Reaktion und 10 behielten stabile PSAs. Follow-up-Knochenscans wurden bei 33 Patienten durchgeführt. Ein Patient zeigte eine Verbesserung der metastatischen Läsionen auf seinem Knochenscan, und 12 Patienten behielten eine stabile Erkrankung auf Knochenscans bei. ICTP wurde bei Behandlung 1, Behandlung 4 und bei der ersten Nachuntersuchung bei fünfzehn Patienten getestet. Der ICTP-Spiegel nahm bei fünf Patienten (33 %) ab, von denen zwei nach der Impfbehandlung nicht nachweisbare Spiegel aufwiesen. Diese Normalisierung der Osteoklastenaktivität deutet auf einen neuen Mechanismus der Immuntherapie bei metastasierendem Prostatakrebs hin.

Bis zum 29. November 2004 haben 188 Patienten den Prostata-GVAX-Impfstoff erhalten. Zusammenfassend zeigten diese Phase-I- und -II-Studien, dass CG1940 und CG8711 ein hervorragendes Sicherheitsprofil aufweisen. Seit dem 24. Januar 2005 ist eine Phase-III-Studie mit Prostata-GVAX an mehr als 40 medizinischen Zentren in den USA offen.