GVAX em Pacientes com Câncer de Próstata Avançado Tornados Linfopênicos

Outros investigadores concentraram-se em estratégias de vacinas baseadas em células tumorais usando células tumorais alogênicas ou autólogas. Vacinas derivadas de linhas celulares de tumor de melanoma alogênico não estão associadas a nenhuma toxicidade clinicamente significativa quando administradas isoladamente.

A maioria das vacinas de células tumorais são irradiadas letalmente, mas não geneticamente modificadas. No entanto, uma nova geração de vacinas contra tumores que foram geneticamente modificadas para melhorar a apresentação de antígenos associados a tumores às células T do paciente alcançou os primeiros ensaios clínicos. Com base em extensos estudos pré-clínicos e dados clínicos de vacina alogênica contra o câncer de próstata, existe uma forte impressão de que a transferência ex vivo do gene GM-CSF pode tornar as linhas celulares de câncer de próstata humano mais potentes na indução de respostas imunológicas antitumorais clinicamente relevantes em homens com câncer de próstata micrometastático.

Nos primeiros estudos clínicos do tratamento com vacina autóloga irradiada de células cancerígenas secretoras de GM-CSF para tratamento de câncer renal avançado e melanoma avançado, as respostas imunes induzidas pela vacinação pareciam dependentes tanto da dose de células da vacina administrada quanto do nível de secreção de GM-CSF pela vacina células. Uma fração significativa dos quase 50.000 homens a cada ano que sofrem de câncer de próstata com risco de vida não serão candidatos a tratamentos com vacina autóloga contra o tumor simplesmente porque um número insuficiente de células autólogas de carcinoma prostático estará disponível após a cirurgia. Esses homens podem se beneficiar de uma vacina alogênica contra o câncer de próstata transduzida pelo gene GM-CSF.

Teoricamente, células autólogas de câncer de próstata podem ser a melhor fonte de antígenos de câncer de próstata para induzir respostas imunes terapeuticamente úteis. No entanto, evidências acumuladas sugerem que células alogênicas de carcinoma prostático também podem servir como fontes úteis de antígenos de câncer de próstata para a construção de vacinas contra o câncer de próstata. Uma preocupação teórica sobre o uso de células de câncer de próstata alogênicas para preparar a imunidade de células T específicas do antígeno é se os linfócitos T citolíticos (CTLs) restritos às moléculas HLA dos tumores do paciente podem ser iniciados por células de vacina que expressam moléculas HLA diferentes (alogênicas). Trabalhos recentes mostraram que as células tumorais transduzidas pelo gene GM-CSF não iniciam diretamente os CTLs restritos ao MHC de classe I, mas são decompostos pelas células apresentadoras de antígeno do receptor, que processam e apresentam esses antígenos em suas moléculas HLA para iniciar as células T. De fato, as células tumorais que não expressam nenhuma molécula do MHC de classe I são, no entanto, capazes de gerar imunidade antitumoral sistêmica comparável às suas contrapartes MHC de classe I positivas.

Estudos de fase I e II da vacina alogênica contra o câncer de próstata foram realizados em pacientes com câncer de próstata metastático. Um é um ensaio de Fase I de CG1940 sozinho e um é um ensaio de fase I/II de CG1940 e CG8711 usando as células da vacina AAV GM-CSF. Esses ensaios estão em andamento para avaliar a segurança e o tempo de progressão por PSA e cintilografia óssea. Nesses ensaios, as vacinas são administradas em doses de 5 x 10^7, 1 x 10^8, 2 x 10^8 ou 3 x 10^8 células a cada 2 ou 4 semanas para 3 a 12 vacinações e 5 x Vacinação inicial de 10^8 células seguida por uma vacinação de reforço de 3 x 10^8 células a cada 2 semanas para um total de 13 vacinações. A análise preliminar dos 12 pacientes inscritos no estudo de fase I mostra um paciente com doença estável. Oitenta pacientes foram inscritos no estudo de fase II. Sessenta e cinco desses pacientes no estudo de fase II foram acompanhados por uma média de 4 meses. Um desses pacientes apresentou resposta parcial do PSA e 10 mantiveram o PSA estável. As cintilografias ósseas de acompanhamento foram obtidas em 33 pacientes. Um paciente apresentou melhora das lesões metastáticas na cintilografia óssea e 12 pacientes mantiveram a doença estável na cintilografia óssea. O ICTP foi testado no Tratamento 1, Tratamento 4 e na Primeira Visita de Acompanhamento em quinze pacientes. O nível de ICTP diminuiu em cinco pacientes (33%) dos quais dois tiveram níveis indetectáveis ​​após o tratamento com vacina. Esta normalização da atividade dos osteoclastos sugere um novo mecanismo de imunoterapia no câncer de próstata metastático.

Até 29 de novembro de 2004, 188 pacientes receberam a vacina GVAX de próstata. Em resumo, esses ensaios de fase I e II mostraram que o CG1940 e o CG8711 têm um excelente perfil de segurança. A partir de 24 de janeiro de 2005, um estudo de fase III de GVAX de próstata está aberto em mais de 40 centros médicos nos EUA.