GVAX en pacientes con cáncer de próstata avanzado con linfopenia

Otros investigadores se han centrado en estrategias de vacunas basadas en células tumorales utilizando células tumorales alogénicas o autólogas. Las vacunas derivadas de líneas celulares tumorales de melanoma alogénicas no se asocian con toxicidad clínicamente significativa cuando se administran solas.

La mayoría de las vacunas de líneas celulares tumorales se irradian letalmente, pero no se modifican genéticamente. Sin embargo, una nueva generación de vacunas contra tumores que han sido modificadas genéticamente para mejorar la presentación de antígenos asociados con tumores a las células T del paciente ha llegado a los primeros ensayos clínicos. Sobre la base de extensos estudios preclínicos y datos clínicos de vacunas alogénicas contra el cáncer de próstata, existe una fuerte impresión de que la transferencia del gen GM-CSF ex vivo puede hacer que las líneas celulares de cáncer de próstata humano sean más potentes para inducir respuestas inmunitarias antitumorales clínicamente relevantes en hombres con cáncer de próstata micrometastásico.

En los primeros estudios clínicos del tratamiento con vacunas de células cancerosas autólogas secretoras de GM-CSF irradiadas para el cáncer de riñón avanzado y el melanoma avanzado, las respuestas inmunitarias provocadas por la vacunación parecían depender tanto de la dosis de células vacunales administrada como del nivel de secreción de GM-CSF por la vacuna. células. Una fracción significativa de los casi 50 000 hombres que cada año padecen cáncer de próstata potencialmente mortal no serán candidatos para los tratamientos con vacunas contra tumores autólogos simplemente porque habrá una cantidad insuficiente de células de carcinoma prostático autólogo disponibles después de la cirugía. Estos hombres pueden beneficiarse de una vacuna alogénica contra el cáncer de próstata transducida por el gen GM-CSF.

Teóricamente, las células de cáncer de próstata autólogas pueden ser la mejor fuente de antígenos de cáncer de próstata para provocar respuestas inmunitarias terapéuticamente útiles. Sin embargo, se ha acumulado evidencia que sugiere que las células de carcinoma prostático alogénico también podrían servir como fuentes útiles de antígenos de cáncer de próstata para la construcción de vacunas contra el cáncer de próstata. Una preocupación teórica sobre el uso de células alogénicas de cáncer de próstata para estimular la inmunidad de células T específicas de antígeno es si los linfocitos T citolíticos (CTL) restringidos a las moléculas HLA de los tumores del paciente pueden ser estimulados por células vacunales que expresan diferentes moléculas HLA (alogénicas). Trabajos recientes han demostrado que las células tumorales transducidas con el gen GM-CSF no preparan directamente los CTL restringidos por MHC de clase I, sino que las células presentadoras de antígenos del receptor las descomponen, las cuales procesan y presentan estos antígenos en sus moléculas HLA para preparar las células T. De hecho, las células tumorales que no expresan ninguna molécula del MHC de clase I son, no obstante, capaces de generar inmunidad antitumoral sistémica que es comparable a sus contrapartes positivas del MHC de clase I.

Se han realizado estudios de fase I y II de la vacuna alogénica contra el cáncer de próstata en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Uno es un ensayo de Fase I de CG1940 solo y el otro es un ensayo de fase I/II de CG1940 y CG8711 utilizando las células vacunales AAV GM-CSF. Estos ensayos están actualmente en progreso para evaluar la seguridad y el tiempo de progresión por PSA y gammagrafía ósea. En estos ensayos, las vacunas se administran a niveles de dosis de 5 x 10^7, 1 x 10^8, 2 x 10^8 o 3 x 10^8 células cada 2 o 4 semanas durante 3 a 12 vacunas y 5 x Vacunación primaria de 10 ^ 8 células seguida de una vacunación de refuerzo de 3 x 10 ^ 8 células cada 2 semanas para un total de 13 vacunas. El análisis preliminar de los 12 pacientes inscritos en el ensayo de fase I muestra un paciente con enfermedad estable. Ochenta pacientes se han inscrito en el ensayo de fase II. Sesenta y cinco de estos pacientes en el ensayo de fase II han sido seguidos durante una mediana de 4 meses. Uno de estos pacientes tuvo una respuesta parcial del PSA y 10 mantuvieron los PSA estables. Se obtuvieron gammagrafías óseas de seguimiento en 33 pacientes. Un paciente mostró una mejoría en las lesiones metastásicas en su gammagrafía ósea y 12 pacientes mantuvieron la enfermedad estable en las gammagrafías óseas. ICTP se analizó en el Tratamiento 1, el Tratamiento 4 y en la Primera Visita de Seguimiento en quince pacientes. El nivel de ICTP disminuyó en cinco pacientes (33 %), de los cuales dos tenían niveles indetectables después del tratamiento con la vacuna. Esta normalización de la actividad de los osteoclastos sugiere un nuevo mecanismo de inmunoterapia en el cáncer de próstata metastásico.

Hasta el 29 de noviembre de 2004, 188 pacientes han recibido la vacuna de próstata GVAX. En resumen, estos ensayos de fase I y II demostraron que CG1940 y CG8711 tienen un excelente perfil de seguridad. A partir del 24 de enero de 2005, está abierto un ensayo de fase III de próstata GVAX en más de 40 centros médicos en los EE. UU.