GVAX u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty se stal lymfopenickým

Jiní výzkumníci se zaměřili na vakcinační strategie založené na nádorových buňkách využívajících buď alogenní nebo autologní nádorové buňky. Vakcíny odvozené z buněčných linií alogenního melanomu nejsou spojeny s žádnou klinicky významnou toxicitou, pokud jsou podávány samostatně.

Většina vakcín z nádorových buněk je smrtelně ozářena, ale není geneticky modifikována. Nicméně novější generace protinádorových vakcín, které byly geneticky modifikovány tak, aby zlepšily prezentaci antigenu asociovaného s nádorem T buňkám pacienta, dosáhla časných klinických studií. Na základě rozsáhlých předklinických studií a klinických údajů o alogenních vakcínách proti rakovině prostaty existuje silný dojem, že ex vivo přenos genu GM-CSF může učinit buněčné linie lidského karcinomu prostaty silnějšími při indukci klinicky relevantních protinádorových imunitních odpovědí u mužů s mikrometastatickým karcinomem prostaty.

V časných klinických studiích léčby ozářenými autologními rakovinnými buňkami secernujícími GM-CSF vakcínou u pokročilého karcinomu ledvin a pokročilého melanomu se zdálo, že imunitní reakce vyvolané vakcinací závisejí jak na podané dávce vakcínových buněk, tak na úrovni sekrece GM-CSF vakcínou. buňky. Významná část z téměř 50 000 mužů, kteří každý rok trpí život ohrožujícím karcinomem prostaty, nebude kandidáty na léčbu autologní nádorovou vakcínou jednoduše proto, že po operaci bude k dispozici nedostatečný počet buněk autologního karcinomu prostaty. Tito muži mohou mít prospěch z alogenní vakcíny proti rakovině prostaty transdukované genem GM-CSF.

Teoreticky mohou být autologní buňky rakoviny prostaty nejlepším zdrojem antigenů rakoviny prostaty pro vyvolání terapeuticky užitečných imunitních reakcí. Shromáždily se však důkazy, které naznačují, že alogenní buňky karcinomu prostaty mohou také sloužit jako užitečné zdroje antigenů rakoviny prostaty pro konstrukci vakcíny proti rakovině prostaty. Jednou z teoretických obav ohledně použití alogenních buněk rakoviny prostaty k aktivaci antigenně specifické T-buněčné imunity je, zda cytolytické T lymfocyty (CTL) omezené na molekuly HLA nádorů pacienta mohou být aktivovány vakcinačními buňkami exprimujícími různé (alogenní) molekuly HLA. Nedávná práce ukázala, že nádorové buňky transdukované genem GM-CSF přímo neaktivují CTL omezené na MHC I. třídu, ale jsou rozloženy buňkami prezentujícími antigen příjemce, které zpracovávají a prezentují tyto antigeny na svých molekulách HLA, aby aktivovaly T buňky. Ve skutečnosti nádorové buňky, které neexprimují žádné molekuly MHC I. třídy, jsou přesto schopné vytvářet systémovou protinádorovou imunitu, která je srovnatelná s jejich MHC I. třídou pozitivními protějšky.

Studie fáze I a II alogenní vakcíny proti rakovině prostaty byly provedeny u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty. Jedna je fáze I studie s CG1940 samotným a jedna je fáze I/II studie CG1940 a CG8711 s použitím vakcinačních buněk AAV GM-CSF. Tyto studie v současné době probíhají za účelem hodnocení bezpečnosti a doby do progrese pomocí PSA a kostního skenu. V těchto studiích jsou vakcíny podávány v dávkách 5 x 10^7, 1 x 10^8, 2 x 10^8 nebo 3 x 10^8 buněk každé 2 nebo 4 týdny po 3 až 12 očkování a 5 x 10^8 buněčná primární vakcinace následovaná 3 x 10^8 buněčnou posilovací vakcinací každé 2 týdny, celkem 13 vakcinací. Předběžná analýza 12 pacientů zařazených do studie fáze I ukazuje jednoho pacienta se stabilním onemocněním. Do studie fáze II bylo zařazeno 80 pacientů. Šedesát pět z těchto pacientů ve studii fáze II bylo sledováno po dobu mediánu 4 měsíců. Jeden z těchto pacientů měl částečnou odpověď PSA a 10 si udrželo stabilní PSA. Následné kostní skeny byly získány u 33 pacientů. Jeden pacient vykazoval zlepšení metastatických lézí na jeho kostním skenu a 12 pacientů si udrželo stabilní onemocnění na kostních skenech. ICTP byl testován při léčbě 1, léčbě 4 a při první následné návštěvě u patnácti pacientů. Hladina ICTP se snížila u pěti pacientů (33 %), z nichž dva měli po léčbě vakcínou nedetekovatelné hladiny. Tato normalizace aktivity osteoklastů naznačuje nový mechanismus imunoterapie u metastatického karcinomu prostaty.

K 29. listopadu 2004 dostalo vakcínu GVAX prostaty 188 pacientů. Stručně řečeno, tyto studie fáze I a II ukázaly, že CG1940 a CG8711 mají vynikající bezpečnostní profil. Od 24. ledna 2005 je ve více než 40 lékařských střediscích v USA otevřena fáze III studie GVAX prostaty.