GVAX nei pazienti con carcinoma prostatico avanzato reso linfopenico

Altri ricercatori si sono concentrati su strategie vaccinali basate su cellule tumorali utilizzando cellule tumorali allogeniche o autologhe. I vaccini derivati ​​da linee cellulari tumorali di melanoma allogenico non sono associati a tossicità clinicamente significativa se somministrati da soli.

La maggior parte dei vaccini della linea cellulare tumorale sono irradiati in modo letale, ma non geneticamente modificati. Tuttavia, una nuova generazione di vaccini antitumorali che sono stati geneticamente modificati per migliorare la presentazione dell'antigene associato al tumore alle cellule T dei pazienti ha raggiunto i primi studi clinici. Sulla base di ampi studi preclinici e di dati clinici sui vaccini allogenici per il cancro alla prostata, esiste una forte impressione che il trasferimento genico GM-CSF ex vivo possa rendere le linee cellulari umane del cancro alla prostata più potenti nell'indurre risposte immunitarie antitumorali clinicamente rilevanti negli uomini con carcinoma prostatico micrometastatico.

Nei primi studi clinici sul trattamento con vaccino contro le cellule cancerose autologhe secernenti GM-CSF irradiate del carcinoma renale avanzato e del melanoma avanzato, le risposte immunitarie suscitate dalla vaccinazione apparivano dipendenti sia dalla dose di cellula vaccinale somministrata sia dal livello di secrezione di GM-CSF da parte del vaccino cellule. Una frazione significativa dei quasi 50.000 uomini che ogni anno soffrono di cancro alla prostata in pericolo di vita non sarà candidata per i trattamenti con vaccino contro il tumore autologo semplicemente perché dopo l'intervento sarà disponibile un numero insufficiente di cellule di carcinoma prostatico autologo. Questi uomini possono trarre beneficio da un vaccino allogenico per il cancro alla prostata trasdotto dal gene GM-CSF.

Teoricamente, le cellule autologhe del cancro alla prostata possono essere la migliore fonte di antigeni del cancro alla prostata per suscitare risposte immunitarie terapeuticamente utili. Tuttavia, si sono accumulate prove che suggeriscono che le cellule di carcinoma prostatico allogenico potrebbero anche servire come utili fonti di antigeni del cancro alla prostata per la costruzione del vaccino contro il cancro alla prostata. Una preoccupazione teorica sull'uso di cellule tumorali allogeniche della prostata per innescare l'immunità delle cellule T specifiche dell'antigene è se i linfociti T citolitici (CTL) limitati alle molecole HLA dei tumori del paziente possano essere innescati da cellule vaccinali che esprimono diverse molecole HLA (allogeniche). Un lavoro recente ha dimostrato che le cellule tumorali trasdotte dal gene GM-CSF non innescano direttamente i CTL ristretti MHC di classe I, ma vengono scomposte dalle cellule presentanti l'antigene del ricevente, che elaborano e presentano questi antigeni sulle loro molecole HLA per innescare le cellule T. Infatti, le cellule tumorali che non esprimono alcuna molecola MHC di classe I sono comunque in grado di generare un'immunità antitumorale sistemica paragonabile alle loro controparti MHC di classe I positive.

Gli studi di fase I e II del vaccino allogenico contro il cancro alla prostata sono stati condotti in pazienti con carcinoma prostatico metastatico. Uno è uno studio di fase I del solo CG1940 e uno è uno studio di fase I/II di CG1940 e CG8711 utilizzando le cellule del vaccino AAV GM-CSF. Questi studi sono attualmente in corso per valutare la sicurezza e il tempo di progressione mediante PSA e scintigrafia ossea. In questi studi i vaccini vengono somministrati a livelli di dose di 5 x 10^7, 1 x 10^8, 2 x 10^8 o 3 x 10^8 cellule ogni 2 o 4 settimane per 3-12 vaccinazioni e 5 x Vaccinazione 10^8 cell prime seguita da una vaccinazione boost 3 x 10^8 cell ogni 2 settimane per un totale di 13 vaccinazioni. L'analisi preliminare dei 12 pazienti arruolati nello studio di fase I mostra un paziente con malattia stabile. Ottanta pazienti sono stati arruolati nello studio di fase II. Sessantacinque di questi pazienti nello studio di fase II sono stati seguiti per una mediana di 4 mesi. Uno di questi pazienti ha avuto una risposta parziale del PSA e 10 hanno mantenuto un PSA stabile. Le scansioni ossee di follow-up sono state ottenute in 33 pazienti. Un paziente ha mostrato un miglioramento delle lesioni metastatiche alla scintigrafia ossea e 12 pazienti hanno mantenuto la malattia stabile alle scintigrafie ossee. L'ICTP è stato analizzato al Trattamento 1, al Trattamento 4 e alla prima visita di follow-up in quindici pazienti. Il livello di ICTP è diminuito in cinque pazienti (33%) di cui due avevano livelli non rilevabili dopo il trattamento con il vaccino. Questa normalizzazione dell'attività degli osteoclasti suggerisce un nuovo meccanismo di immunoterapia nel carcinoma prostatico metastatico.

Al 29 novembre 2004, 188 pazienti hanno ricevuto il vaccino prostatico GVAX. In sintesi, questi studi di fase I e II hanno mostrato che CG1940 e CG8711 hanno un eccellente profilo di sicurezza. A partire dal 24 gennaio 2005, è aperto uno studio di fase III sul GVAX prostatico in più di 40 centri medici negli Stati Uniti.