GVAX hos avanserte prostatakreftpasienter gjort lymfopenisk

Andre etterforskere har fokusert på tumorcellebaserte vaksinestrategier ved bruk av enten allogene eller autologe tumorceller. Vaksiner avledet fra allogene melanomtumorcellelinjer er assosiert med ingen klinisk signifikant toksisitet når de gis alene.

De fleste tumorcellelinjevaksiner er dødelig bestrålt, men ikke genmodifisert. Imidlertid har en nyere generasjon av tumorvaksiner som har blitt genetisk modifisert for å forbedre tumorassosiert antigenpresentasjon til pasientens T-celler nådd tidlige kliniske studier. Basert på omfattende prekliniske studier og kliniske allogene prostatakreftvaksinedata, eksisterer det et sterkt inntrykk av at ex vivo GM-CSF-genoverføring kan gjøre humane prostatakreftcellelinjer mer potente til å indusere klinisk relevante antitumorimmunresponser hos menn med mikrometastatisk prostatakreft.

I de tidlige kliniske studiene av bestrålt GM-CSF-utskillende autolog kreftcelle-vaksinebehandling av avansert nyrekreft og avansert melanom, virket immunresponser fremkalt ved vaksinasjon avhengig av både vaksinecelledose administrert og nivået av GM-CSF-sekresjon av vaksinen celler. En betydelig brøkdel av de nesten 50 000 mennene hvert år som lider av livstruende prostatakreft vil ikke være kandidater for autolog svulstvaksinebehandling bare fordi et utilstrekkelig antall autologe prostatakarsinomceller vil være tilgjengelige etter operasjonen. Disse mennene kan ha nytte av en allogen GM-CSF-gen-transdusert prostatakreftvaksine.

Teoretisk sett kan autologe prostatakreftceller være den beste kilden til prostatakreftantigener for å fremkalle terapeutisk nyttige immunresponser. Imidlertid har det samlet seg bevis for at allogene prostatakarsinomceller også kan tjene som nyttige kilder til prostatakreftantigener for prostatakreftvaksinekonstruksjon. En teoretisk bekymring for bruken av allogene prostatakreftceller for å prime antigenspesifikk T-celleimmunitet er hvorvidt cytolytiske T-lymfocytter (CTL) begrenset til HLA-molekylene i pasientens svulster kan primes av vaksineceller som uttrykker forskjellige (allogene) HLA-molekyler. Nyere arbeid har vist at de GM-CSF-gentransduserte tumorcellene ikke direkte primer MHC klasse I-begrensede CTL-er, men brytes ned av mottakerens antigenpresenterende celler, som behandler og presenterer disse antigenene på HLA-molekylene for å prime T-celler. Faktisk er tumorceller som ikke uttrykker noen MHC klasse I-molekyler likevel i stand til å generere systemisk antitumorimmunitet som er sammenlignbar med deres MHC klasse I-positive motstykker.

Fase I og II studier av den allogene prostatakreftvaksinen er utført hos pasienter med metastatisk prostatakreft. En er en fase I-studie av CG1940 alene og en er en fase I/II-studie av CG1940 og CG8711 ved bruk av AAV GM-CSF-vaksineceller. Disse forsøkene pågår for tiden for å evaluere sikkerhet og tid til progresjon ved PSA og beinskanning. I disse forsøkene blir vaksinene administrert med dosenivåer på 5 x 10^7, 1 x 10^8, 2 x 10^8 eller 3 x 10^8 celler hver 2. eller 4. uke i 3 til 12 vaksinasjoner og en 5 x 10^8 celle prime vaksinasjon etterfulgt av en 3 x 10^8 celle boost vaksinasjon hver 2. uke for totalt 13 vaksinasjoner. Foreløpig analyse av de 12 pasientene som ble inkludert i fase I-studien viser en pasient med stabil sykdom. 80 pasienter har blitt registrert i fase II-studien. 65 av disse pasientene i fase II-studien har blitt fulgt i median på 4 måneder. En av disse pasientene hadde en delvis PSA-respons, og 10 opprettholdt stabile PSA-er. Oppfølgende beinskanning ble oppnådd hos 33 pasienter. En pasient viste bedring i metastatiske lesjoner på beinskanningen, og 12 pasienter opprettholdt stabil sykdom på beinskanning. ICTP ble analysert ved behandling 1, behandling 4 og ved første oppfølgingsbesøk hos femten pasienter. ICTP-nivået gikk ned hos fem pasienter (33 %), hvorav to hadde upåviselige nivåer etter vaksinebehandling. Denne normaliseringen av osteoklastaktivitet antyder en ny mekanisme for immunterapi ved metastatisk prostatakreft.

Per 29. november 2004 har 188 pasienter mottatt prostata GVAX-vaksinen. Oppsummert viste disse fase I og II studiene at CG1940 og CG8711 har en utmerket sikkerhetsprofil. Fra 24. januar 2005 er en fase III-studie av prostata GVAX åpen ved mer enn 40 medisinske sentre i USA.