Genetik og psykopatologi i 22q11 deletionssyndromet

Studiet af gener, der er impliceret i forskellige psykiske sygdomme, bliver mere og mere relevant. Forbindelsen mellem et gen og en sygdom kan give værdifuld information om, hvordan hjernens neurobiologi ændres, ved at studere funktionen af ​​det protein, der kodes af genet. Denne information er vigtig for udviklingen af ​​nye behandlinger.

Imidlertid er identifikation af disse "sygdoms"-gener vanskelig på grund af kompleksiteten af ​​menneskelig adfærd og interaktionen mellem flere gener. Desuden består det menneskelige genom af cirka 35.000 gener, hvilket yderligere komplicerer sagen.

Situationen forenkles, når en psykiatrisk lidelse og en genetisk anomali opstår samtidig; under forudsætning af en kausativ sammenhæng, kan man fokusere på den implicerede genetiske region.

22q11-deletionssyndromet (22q11DS) er et eksempel på denne type; dette syndrom er forårsaget af en forsvinden ("deletion") af 20-30 gener i en veldefineret region på kromosom 22. Mennesker med 22q11DS har en høj risiko for autisme og psykose, derfor skal et eller flere gener i 22q11DS-regionen være forbundet med disse lidelser.

I denne undersøgelse sigter vi mod at identificere disse gener ved omhyggeligt at studere psykiatriske symptomer (og yderligere parametre for hjernefunktion) i en stor prøve af 22q11DS-børn og efterfølgende statistisk korrelere disse fund til specifikke gener inden for 22q11DS-regionen. Hvis gener forbundet med autisme og/eller psykose i 22q11DS-populationen kan findes, kan de hjælpe med at forstå den underliggende neurobiologi, der forårsager disse sygdomme, ikke kun hos 22q11DS-patienter, men også i den generelle befolkning.

Formålet med denne undersøgelse er:

1. STUDIER NATUR OG UDVIKLINGSFORLØB AF PSYKIATRISKE SYMPTOMER. At udføre en prospektiv longitudinel opfølgningsundersøgelse af en prøve af børn med 22q11.2 deletionssyndrom med særlig opmærksomhed på a) mulige prædiktorer for psykose i psykiatrisk og neuropsykologisk profil og b) en mulig sammenhæng mellem autistiske symptomer og psykose.
2. VURDER KORRELATIONEN AF 22q11.2 SLETTNINGER MED PSYKOSEN/AUTISTISK FÆNOTYP OG TILKNYTTEDE ENDOFÆNOTYPER: For at evaluere om størrelsen af ​​deletionen og/eller polymorfismer ved udvalgte kandidatgener inden for 22q11.2 slettet region bidrager til psykose og/eller autistisk fænotype eller til relaterede psykofysiologiske/neuropsykologiske svækkelser i 22q11DS.

METODER.

Med hensyn til mål 1:

En stor stikprøve (en endelig stikprøvestørrelse på 100-120 forventes) af børn med 22q11DS, i alderen 10 - 20 år, er bredt fænotypebestemt ved brug af standard psykiatriske vurderingsmetoder, intelligens og udvalgte neuropsykologiske tests samt psykofysiologiske vurderinger. Cirka 4 år efter den indledende vurdering er der planlagt en opfølgende vurdering. Alders- og IQ-matchede børn uden deletionen (eller enhver anden tilsyneladende genetisk abnormitet) bruges som kontrolgruppe.

Med hensyn til mål 2:

• Fænotyper: Personer med en bestemt endofænotype ("tilfælde", f.eks. tilstedeværelsen af ​​autistiske symptomer eller en nedsat præpulshæmning eller nedsat præstationsevne på udøvende opgaver) vil blive sammenlignet med børn uden den særlige fænotype ("kontroller").

• Genetisk analyse:

  • Genotyping består af:

    1. vurdering af størrelsen af ​​sletningen og
    2. genotypebestemmelse af enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) på tværs af den deleterede genomiske region. Genotyping vil blive udført ved hjælp af ca. 75 tidligere karakteriserede SNP'er, med en øget tæthed af SNP'er i målkandidatgenerne (~3-5 SNP'er pr. kandidatgen). For at bestemme, om en haplotype og/eller varianter af gener inden for region 22q11.2 bidrage til den autistiske fænotype og relaterede neuro-psykologiske svækkelser hos patienter med deletionen, vil vi identificere DNA-polymorfismer ved hjælp af eksisterende databaser. Vi vil derefter genotype patienter med 22q11.2 deletion for de udvalgte polymorfismer og sammenlign allelfrekvenserne og haplotypekombinationerne i 22q11DS-patienter med fænotypen ("cases") med de slettede patienter, uden at disse fund ("kontroller") anvender chi-square, Fishers eksakte test og andre statistiske genetiske metoder som passende.