Genetyka i psychopatologia w zespole delecji 22q11

Badanie genów związanych z różnymi chorobami psychicznymi ma coraz większe znaczenie. Związek między genem a chorobą może dostarczyć cennych informacji o tym, jak zmienia się neurobiologia mózgu, poprzez badanie funkcji białka kodowanego przez gen. Informacje te są ważne dla rozwoju nowych metod leczenia.

Jednak identyfikacja tych genów „choroby” jest trudna ze względu na złożoność ludzkich zachowań i interakcję wielu genów. Co więcej, ludzki genom składa się z około 35 000 genów, co jeszcze bardziej komplikuje sprawę.

Sytuację upraszcza się, gdy współwystępują zaburzenie psychiczne i anomalia genetyczna; zakładając związek przyczynowy, można skupić się na implikowanym regionie genetycznym.

Przykładem tego typu jest zespół delecji 22q11 (22q11DS); zespół ten jest spowodowany zanikiem („delecją”) 20-30 genów w dobrze zdefiniowanym regionie chromosomu 22. Osoby z 22q11DS mają wysokie ryzyko autyzmu i psychozy, dlatego jeden lub więcej genów w regionie 22q11DS musi być związanych z tymi zaburzeniami.

W tym badaniu naszym celem jest zidentyfikowanie tych genów poprzez dokładne zbadanie objawów psychiatrycznych (i dodatkowych parametrów funkcjonowania mózgu) u dużej próby dzieci z 22q11DS, a następnie statystyczne skorelowanie tych wyników z określonymi genami w regionie 22q11DS. Jeśli uda się znaleźć geny związane z autyzmem i/lub psychozą w populacji 22q11DS, może to pomóc w zrozumieniu neurobiologii leżącej u podstaw tych chorób, nie tylko u pacjentów z 22q11DS, ale także w populacji ogólnej.

Celem tego badania jest:

1. BADANIE CHARAKTERU I PRZEBIEGU ROZWOJOWEGO OBJAWÓW PSYCHIATRYCZNYCH. Przeprowadzenie prospektywnego, podłużnego badania kontrolnego na grupie dzieci z mutacją 22q11.2 zespół delecji ze szczególnym uwzględnieniem a) możliwych predyktorów psychozy w profilu psychiatrycznym i neuropsychologicznym oraz b) możliwej korelacji między objawami autystycznymi a psychozą.
2. OCENA KORELACJI 22q11.2 DELECJE Z PSYCHOZĄ / FENOTYPEM AUTYSTYCZNYM I ZWIĄZANYMI Z ENDOFENOTYPAMI: Aby ocenić, czy rozmiar delecji i / lub polimorfizmów w wybranych genach kandydujących w obrębie 22q11.2 usunięty region przyczynia się do psychozy i/lub autystycznego fenotypu lub powiązanych zaburzeń psychofizjologicznych/neuropsychologicznych w 22q11DS.

METODY.

W odniesieniu do celu 1:

Duża próba (przewiduje się, że ostateczna wielkość próby to 100-120) dzieci z 22q11DS, w wieku 10-20 lat, jest szeroko fenotypowana przy użyciu standardowych metod oceny psychiatrycznej, inteligencji i wybranych testów neuropsychologicznych, jak również ocen psychofizjologicznych. Około 4 lata po wstępnej ocenie planowana jest ocena uzupełniająca. Dzieci dopasowane pod względem wieku i IQ bez delecji (lub jakiejkolwiek innej widocznej nieprawidłowości genetycznej) stosuje się jako grupę kontrolną.

W odniesieniu do celu 2:

• Fenotypy: Osoby z określonym endofenotypem („przypadki”, np. obecność objawów autystycznych lub zmniejszone hamowanie przed impulsem lub upośledzone wykonywanie zadań wykonawczych) zostaną porównane z dziećmi bez tego konkretnego fenotypu („grupa kontrolna”).

• Analiza genetyczna:

  • Genotypowanie polega na:

    1. ocena wielkości delecji i
    2. genotypowanie polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w usuniętym regionie genomowym. Genotypowanie zostanie przeprowadzone przy użyciu około 75 wcześniej scharakteryzowanych SNP, ze zwiększoną gęstością SNP w docelowych genach kandydujących (~ 3-5 SNP na gen kandydujący). W celu ustalenia, czy haplotyp i/lub warianty genów w regionie 22q11.2 przyczyniać się do fenotypu autystycznego i związanych z nim zaburzeń neuropsychologicznych u pacjentów z delecją, zidentyfikujemy polimorfizmy DNA, korzystając z istniejących baz danych. Następnie będziemy genotypować pacjentów z 22q11.2 delecji dla wybranych polimorfizmów i porównaj częstości alleli i kombinacje haplotypów u pacjentów z 22q11DS z fenotypem („przypadki”) z usuniętymi pacjentami bez tych wyników („kontrole”), stosując chi-kwadrat, dokładny test Fishera i inne statystyczne metody genetyczne odpowiednio.