Génétique et psychopathologie dans le syndrome de délétion 22q11

L'étude des gènes impliqués dans diverses maladies mentales est de plus en plus pertinente. L'association entre un gène et une maladie peut fournir des informations précieuses sur la façon dont la neurobiologie du cerveau est altérée, en étudiant la fonction de la protéine codée par le gène. Ces informations sont importantes pour le développement de nouveaux traitements.

Cependant, l'identification de ces gènes de "maladie" est difficile, en raison de la complexité du comportement humain et de l'interaction de multiples gènes. De plus, le génome humain se compose d'environ 35 000 gènes, ce qui complique encore la question.

La situation est simplifiée lorsqu'un trouble psychiatrique et une anomalie génétique coexistent ; en supposant une relation causale, on peut se concentrer sur la région génétique impliquée.

Le syndrome de délétion 22q11 (22q11DS) est un exemple de ce type ; ce syndrome est causé par une disparition ("délétion") de 20 à 30 gènes dans une région bien définie sur le chromosome 22. Les personnes atteintes de 22q11DS ont un risque élevé d'autisme et de psychose, par conséquent, un ou plusieurs gènes de la région 22q11DS doivent être associés à ces troubles.

Dans cette étude, nous visons à identifier ces gènes, en étudiant attentivement les symptômes psychiatriques (et les paramètres supplémentaires du fonctionnement du cerveau) dans un large échantillon d'enfants 22q11DS et ensuite corréler statistiquement ces résultats à des gènes spécifiques dans la région 22q11DS. Si des gènes associés à l'autisme et/ou à la psychose dans la population 22q11DS peuvent être trouvés, ils peuvent aider à comprendre la neurobiologie sous-jacente qui cause ces maladies, non seulement chez les patients 22q11DS mais aussi dans la population générale.

Les objectifs de cette étude sont :

1. ÉTUDE NATURE ET COURS DE DÉVELOPPEMENT DES SYMPTÔMES PSYCHIATRIQUES. Réaliser une étude longitudinale prospective de suivi d'un échantillon d'enfants avec le 22q11.2 syndrome de délétion avec une attention particulière sur a) les prédicteurs possibles de la psychose dans le profil psychiatrique et neuropsychologique et b) une corrélation possible entre les symptômes autistiques et la psychose.
2. ÉVALUER LA CORRÉLATION DE 22q11.2 DELETIONS AVEC LA PSYCHOSE/PHENOTYPE AUTISTIQUE ET LES ENDOPHENOTYPES ASSOCIES : Pour évaluer si la taille de la délétion et/ou des polymorphismes au niveau des gènes candidats sélectionnés dans le 22q11.2 la région supprimée contribue à la psychose et/ou au phénotype autistique ou à des déficiences psychophysiologiques/neuropsychologiques associées dans le DS 22q11.

MÉTHODES.

Concernant l'objectif 1 :

Un grand échantillon (une taille d'échantillon finale de 100 à 120 est prévue) d'enfants atteints de 22q11DS, âgés de 10 à 20 ans, est largement phénotypé à l'aide de méthodes d'évaluation psychiatrique standard, d'intelligence et de tests neuropsychologiques sélectionnés ainsi que d'évaluations psychophysiologiques. Environ 4 ans après l'évaluation initiale, une évaluation de suivi est prévue. Les enfants d'âge et de QI appariés sans la délétion (ou toute autre anomalie génétique apparente) sont utilisés comme groupe témoin.

Concernant l'objectif 2 :

• Phénotypes : les personnes présentant un certain endophénotype ("cas", par exemple la présence de symptômes autistiques ou une diminution de l'inhibition pré-impulsionnelle ou une altération des performances sur les tâches exécutives) seront comparées à des enfants sans ce phénotype particulier ("témoins").

• Analyse génétique :

  • Le génotypage consiste à :

    1. évaluation de la taille de la suppression et
    2. génotypage des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans la région génomique délétée. Le génotypage sera effectué à l'aide d'environ 75 SNP précédemment caractérisés, avec une densité accrue de SNP dans les gènes candidats cibles (~ 3-5 SNP par gène candidat). Afin de déterminer si un haplotype et/ou des variantes de gènes dans la région 22q11.2 contribuent au phénotype autistique et aux troubles neuropsychologiques associés chez les patients atteints de la délétion, nous identifierons les polymorphismes de l'ADN à l'aide des bases de données existantes. Nous allons ensuite génotyper les patients avec le 22q11.2 suppression pour les polymorphismes sélectionnés et comparer les fréquences d'allèles et les combinaisons d'haplotypes chez les patients 22q11DS avec le phénotype ("cas") à ceux des patients supprimés sans ces résultats ("témoins") en appliquant le chi carré, le test exact de Fisher et d'autres méthodes génétiques statistiques le cas échéant.