22q11欠失症候群における遺伝学と精神病理学

さまざまな精神疾患に関与する遺伝子の研究は、ますます重要になっています。 遺伝子と疾患との関連性は、遺伝子によってコードされるタンパク質の機能を研究することによって、脳の神経生物学がどのように変化するかに関する貴重な情報を提供できます。 この情報は、新しい治療法の開発にとって重要です。

しかし、人間の行動は複雑であり、複数の遺伝子が相互作用しているため、これらの「病気」遺伝子の特定は困難です。 さらに、ヒトゲノムは約 35,000 の遺伝子で構成されており、問題をさらに複雑にしています。

精神障害と遺伝的異常が同時に発生すると、状況は単純化されます。因果関係を仮定すると、関与する遺伝子領域に焦点を当てることができます。

22q11 欠失症候群 (22q11DS) は、このタイプの例です。この症候群は、22 番染色体上の明確に定義された領域にある 20 ～ 30 個の遺伝子の消失 (「欠失」) によって引き起こされます。 22q11DS の人は自閉症や精神病のリスクが高いため、22q11DS 領域の 1 つまたは複数の遺伝子がこれらの障害に関連している必要があります。

この研究では、22q11DS 小児の大規模なサンプルで精神症状 (および脳機能の追加パラメーター) を注意深く研究し、これらの発見を 22q11DS 領域内の特定の遺伝子と統計的に相関させることによって、これらの遺伝子を特定することを目指しています。 22q11DS 集団における自閉症および/または精神病に関連する遺伝子が見つかれば、22q11DS 患者だけでなく一般集団においても、これらの疾患を引き起こす根底にある神経生物学を理解するのに役立つ可能性があります。

この研究の目的は次のとおりです。

1. 精神医学的症状の性質と発達過程を研究する。 22q11.2を持つ子供のサンプルの前向き縦断フォローアップ研究を行う a）精神医学的および神経心理学的プロファイルにおける精神病の可能性のある予測因子、およびb）自閉症の症状と精神病との間の可能な相関関係に特に注意を払った欠失症候群。
2. 22q11.2 の相関を評価する 精神病/自閉症の表現型および関連するエンドフェノタイプを伴う欠失: 22q11.2 内の選択された候補遺伝子での欠失および/または多型のサイズを評価する 削除された領域は、22q11DSの精神病および/または自閉症の表現型、または関連する精神生理学的/神経心理学的障害に寄与します。

方法。

目的1に関して：

22q11DS を持つ 10 歳から 20 歳の子供の大規模なサンプル (最終的なサンプル サイズは 100 から 120 が予想されます) は、標準的な精神医学的評価方法、知性および選択された神経心理学的テスト、ならびに精神生理学的評価を使用して、広く表現型が特定されます。 最初の評価から約 4 年後にフォローアップ評価が計画されています。 欠失（または他の明らかな遺伝子異常）のない、年齢と IQ が一致した子供を対照群として使用します。

目的 2 に関して:

• 表現型: 特定の内表現型 (「ケース」、例えば、自閉症の症状の存在、プレパルス抑制の減少、実行タスクのパフォーマンスの低下) を持つ個人は、その特定の表現型を持たない子供 (「コントロール」) と比較されます。

• 遺伝子解析:

  • ジェノタイピングは次のもので構成されます。

    1. 削除のサイズの評価と
    2. 削除されたゲノム領域全体の単一ヌクレオチド多型 (SNP) のジェノタイピング。 ジェノタイピングは、約 75 の以前に特徴付けられた SNP を使用して実行され、ターゲット候補遺伝子の SNP 密度が増加します (候補遺伝子あたり約 3 ～ 5 SNP)。 領域 22q11.2 内の遺伝子のハプロタイプおよび/またはバリアントかどうかを判断するために 欠失のある患者の自閉症表現型および関連する神経心理学的障害に寄与する場合、既存のデータベースを使用して DNA 多型を特定します。 次に、22q11.2 を持つ患者のジェノタイピングを行います。 選択した多型の欠失を検出し、カイ二乗法、フィッシャーの正確確率検定、およびその他の統計的遺伝学的手法を適用して、表現型を持つ 22q11DS 患者の対立遺伝子頻度とハプロタイプの組み合わせ (「症例」) を、これらの所見のない欠失患者 (「対照」) と比較します。適切に。