Genetika a psychopatologie u delečního syndromu 22q11

Studium genů, které se podílejí na různých duševních chorobách, je stále aktuálnější. Spojení mezi genem a nemocí může poskytnout cenné informace o tom, jak se mění neurobiologie mozku, studiem funkce proteinu kódovaného genem. Tyto informace jsou důležité pro vývoj nových léčebných postupů.

Identifikace těchto „nemocných“ genů je však obtížná, a to kvůli složitosti lidského chování a interakci více genů. Navíc se lidský genom skládá z přibližně 35 000 genů, což celou záležitost dále komplikuje.

Situace se zjednoduší, když se současně objeví psychiatrická porucha a genetická anomálie; za předpokladu kauzálního vztahu se lze zaměřit na implikovanou genetickou oblast.

Syndrom delece 22q11 (22q11DS) je příkladem tohoto typu; tento syndrom je způsoben vymizením („delecí“) 20-30 genů v dobře definované oblasti na 22. chromozomu. Lidé s 22q11DS mají vysoké riziko autismu a psychózy, proto musí být s těmito poruchami spojen jeden nebo více genů v oblasti 22q11DS.

V této studii se snažíme tyto geny identifikovat pečlivým studiem psychiatrických symptomů (a dalších parametrů fungování mozku) u velkého vzorku dětí 22q11DS a následně statisticky korelovat tyto nálezy se specifickými geny v oblasti 22q11DS. Pokud se podaří nalézt geny spojené s autismem a/nebo psychózou v populaci 22q11DS, mohou pomoci porozumět základní neurobiologii, která tato onemocnění způsobuje, a to nejen u pacientů s 22q11DS, ale také v obecné populaci.

Cíle této studie jsou:

1. STUDIJTE PŘÍRODU A VÝVOJOVÝ KURZ PSYCHIATRICKÝCH PŘÍZNAKŮ. Provést prospektivní longitudinální následnou studii na vzorku dětí s 22q11.2 deleční syndrom se zvláštní pozorností na a) možné prediktory psychózy v psychiatrickém a neuropsychologickém profilu ab) možnou korelaci mezi autistickými symptomy a psychózou.
2. POSOUZTE KORELACI 22q11.2 DELECE S PSYCHÓZOU / AUTISTICKÝM FENOTYPEM A SOUVISEJÍCÍMI ENDOFENOTYPY: Vyhodnotit, zda velikost delece a/nebo polymorfismů u vybraných kandidátních genů v rámci 22q11.2 odstraněná oblast přispívá k psychóze a/nebo autistickému fenotypu nebo souvisejícím psychofyziologickým/neuropsychologickým poruchám u 22q11DS.

METODY.

S ohledem na cíl 1:

Velký vzorek (předpokládá se konečná velikost vzorku 100-120) dětí s 22q11DS ve věku 10 - 20 let je široce fenotypován pomocí standardních psychiatrických hodnotících metod, inteligence a vybraných neuropsychologických testů a také psychofyziologických hodnocení. Přibližně 4 roky po počátečním hodnocení je plánováno následné hodnocení. Jako kontrolní skupina se používají děti odpovídající věku a IQ bez delece (nebo jakékoli jiné zjevné genetické abnormality).

S ohledem na cíl 2:

• Fenotypy: Jednotlivci s určitým endofenotypem ("případy", např. přítomnost autistických symptomů nebo snížená prepulzní inhibice nebo zhoršený výkon při výkonných úkolech) budou porovnáni s dětmi bez tohoto konkrétního fenotypu ("kontroly").

• Genetická analýza:

  • Genotypizace se skládá z:

    1. posouzení velikosti výmazu a
    2. genotypování jednonukleotidových polymorfismů (SNP) napříč deletovanou genomickou oblastí. Genotypizace bude provedena s použitím přibližně 75 dříve charakterizovaných SNP se zvýšenou hustotou SNP v cílových kandidátních genech (~3-5 SNP na kandidátní gen). Aby se určilo, zda haplotyp a/nebo varianty genů v oblasti 22q11.2 přispívají k autistickému fenotypu a souvisejícímu neuropsychologickému postižení u pacientů s delecí, pomocí existujících databází identifikujeme polymorfismy DNA. Poté budeme genotypovat pacienty pomocí 22q11.2 delece pro vybrané polymorfismy a porovnat frekvence alel a kombinace haplotypů u pacientů s 22q11DS s fenotypem („případy“) s těmi, u kterých byly odstraněny tyto nálezy („kontroly“) pomocí chí-kvadrát, Fisherova exaktního testu a dalších statistických genetických metod podle potřeby.