Genética y Psicopatología en el Síndrome de Deleción 22q11

El estudio de genes que están implicados en diversas enfermedades mentales es cada vez más relevante. La asociación entre un gen y una enfermedad puede proporcionar información valiosa sobre cómo se altera la neurobiología del cerebro, al estudiar la función de la proteína codificada por el gen. Esta información es importante para el desarrollo de nuevos tratamientos.

Sin embargo, la identificación de estos genes de "enfermedad" es difícil debido a la complejidad del comportamiento humano y la interacción de múltiples genes. Además, el genoma humano consta de aproximadamente 35.000 genes, lo que complica aún más el asunto.

La situación se simplifica cuando coexisten un trastorno psiquiátrico y una anomalía genética; asumiendo una relación causal, uno puede enfocarse en la región genética implicada.

El síndrome de deleción 22q11 (22q11DS) es un ejemplo de este tipo; este síndrome es causado por una desaparición ("deleción") de 20 a 30 genes en una región bien definida en el cromosoma 22. Las personas con SD22q11 tienen un alto riesgo de autismo y psicosis, por lo que uno o más genes en la región SD22q11 deben estar asociados con estos trastornos.

En este estudio, nuestro objetivo es identificar estos genes mediante el estudio cuidadoso de los síntomas psiquiátricos (y parámetros adicionales del funcionamiento cerebral) en una gran muestra de niños con SD22q11 y, posteriormente, correlacionar estadísticamente estos hallazgos con genes específicos dentro de la región SD22q11. Si se pueden encontrar genes asociados con el autismo y/o la psicosis en la población con SD22q11, podrían ayudar a comprender la neurobiología subyacente que causa estas enfermedades, no solo en pacientes con SD22q11 sino también en la población general.

Los objetivos de este estudio son:

1. ESTUDIO DE LA NATURALEZA Y CURSO DEL DESARROLLO DE LOS SÍNTOMAS PSIQUIÁTRICOS. Realizar un estudio prospectivo de seguimiento longitudinal de una muestra de niños con el 22q11.2 síndrome de deleción con atención específica a a) posibles predictores de psicosis en el perfil psiquiátrico y neuropsicológico yb) una posible correlación entre síntomas autistas y psicosis.
2. EVALUAR LA CORRELACIÓN DE 22q11.2 DELECIONES CON LA PSICOSIS/FENOTIPO AUTISTA Y ENDOFENOTIPOS ASOCIADOS: Para evaluar si el tamaño de la deleción y/o polimorfismos en genes candidatos seleccionados dentro del 22q11.2 la región suprimida contribuye a la psicosis o al fenotipo autista o a las deficiencias psicofisiológicas/neuropsicológicas relacionadas en el SD22q11.

MÉTODOS.

Con respecto al objetivo 1:

Una muestra grande (se prevé un tamaño de muestra final de 100-120) de niños con SD22q11, de 10 a 20 años de edad, se caracteriza ampliamente mediante métodos de evaluación psiquiátrica estándar, inteligencia y pruebas neuropsicológicas seleccionadas, así como evaluaciones psicofisiológicas. Aproximadamente 4 años después de la evaluación inicial, se planea una evaluación de seguimiento. Los niños de la misma edad y coeficiente intelectual sin la deleción (o cualquier otra anomalía genética aparente) se utilizan como grupo de control.

Con respecto al objetivo 2:

• Fenotipos: los individuos con un cierto endofenotipo ("casos", por ejemplo, la presencia de síntomas autistas o una disminución de la inhibición previa al pulso o un desempeño deficiente en tareas ejecutivas) se compararán con niños sin ese fenotipo particular ("controles").

• Análisis genético:

  • El genotipado consiste en:

    1. evaluación del tamaño de la supresión y
    2. genotipado de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región genómica eliminada. El genotipado se realizará utilizando aproximadamente 75 SNP previamente caracterizados, con una mayor densidad de SNP en los genes candidatos objetivo (~ 3-5 SNP por gen candidato). Para determinar si un haplotipo y/o variantes de genes dentro de la región 22q11.2 contribuir al fenotipo autista y las deficiencias neuropsicológicas relacionadas en pacientes con la deleción, identificaremos los polimorfismos de ADN utilizando las bases de datos existentes. Luego genotipificaremos a los pacientes con el 22q11.2 eliminación para los polimorfismos seleccionados y comparar las frecuencias alélicas y las combinaciones de haplotipos en pacientes con SD22q11 con el fenotipo ("casos") con los pacientes eliminados sin estos hallazgos ("controles") aplicando chi-cuadrado, la prueba exacta de Fisher y otros métodos genéticos estadísticos según sea apropiado.