Genetica e psicopatologia nella sindrome da delezione 22q11

Lo studio dei geni implicati in varie malattie mentali è sempre più rilevante. L'associazione tra un gene e una malattia può fornire preziose informazioni su come viene alterata la neurobiologia del cervello, studiando la funzione della proteina codificata dal gene. Queste informazioni sono importanti per lo sviluppo di nuovi trattamenti.

Tuttavia, l'identificazione di questi geni "malattia" è difficile, a causa della complessità del comportamento umano e dell'interazione di più geni. Inoltre, il genoma umano è costituito da circa 35.000 geni, complicando ulteriormente la questione.

La situazione è semplificata quando coesistono un disturbo psichiatrico e un'anomalia genetica; assumendo una relazione causale, ci si può concentrare sulla regione genetica implicata.

La sindrome da delezione 22q11 (22q11DS) è un esempio di questo tipo; questa sindrome è causata dalla scomparsa ("delezione") di 20-30 geni in una regione ben definita sul cromosoma 22. Le persone con 22q11DS hanno un alto rischio di autismo e psicosi, quindi uno o più geni nella regione 22q11DS devono essere associati a questi disturbi.

In questo studio miriamo a identificare questi geni, studiando attentamente i sintomi psichiatrici (e parametri aggiuntivi del funzionamento cerebrale) in un ampio campione di bambini 22q11DS e successivamente correlare statisticamente questi risultati a geni specifici all'interno della regione 22q11DS. Se i geni associati all'autismo e/o alla psicosi nella popolazione 22q11DS possono essere trovati, possono aiutare a comprendere la neurobiologia sottostante che causa queste malattie, non solo nei pazienti 22q11DS ma anche nella popolazione generale.

Gli obiettivi di questo studio sono:

1. NATURA DI STUDIO E CORSO DI SVILUPPO DEI SINTOMI PSICHIATRICI. Per eseguire uno studio prospettico di follow-up longitudinale su un campione di bambini con il 22q11.2 sindrome da delezione con specifica attenzione a a) possibili predittori di psicosi nel profilo psichiatrico e neuropsicologico e b) una possibile correlazione tra sintomi autistici e psicosi.
2. VALUTARE LA CORRELAZIONE DI 22q11.2 DELEZIONI CON LA PSICOSI/FENOTIPO AUTISTICO ED ENDOFENOTIPI ASSOCIATI: Valutare se la dimensione della delezione e/o dei polimorfismi a geni candidati selezionati all'interno del 22q11.2 la regione cancellata contribuisce alla psicosi e/o al fenotipo autistico o ai disturbi psicofisiologici/neuropsicologici correlati in 22q11DS.

METODI.

Per quanto riguarda l'obiettivo 1:

Un ampio campione (è prevista una dimensione finale del campione di 100-120) di bambini con 22q11DS, di età compresa tra 10 e 20 anni, è ampiamente fenotipizzato utilizzando metodi di valutazione psichiatrica standard, intelligenza e test neuropsicologici selezionati, nonché valutazioni psicofisiologiche. Circa 4 anni dopo la valutazione iniziale è prevista una valutazione di follow-up. I bambini abbinati per età e QI senza la delezione (o qualsiasi altra apparente anomalia genetica) vengono utilizzati come gruppo di controllo.

Per quanto riguarda l'obiettivo 2:

• Fenotipi: gli individui con un certo endofenotipo ("casi", ad esempio la presenza di sintomi autistici o una ridotta inibizione prepulsiva o prestazioni ridotte nei compiti esecutivi) saranno confrontati con i bambini senza quel particolare fenotipo ("controlli").

• Analisi genetica:

  • La genotipizzazione consiste in:

    1. valutazione della dimensione della cancellazione e
    2. genotipizzazione di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) attraverso la regione genomica deleta. La genotipizzazione verrà eseguita utilizzando circa 75 SNP precedentemente caratterizzati, con una maggiore densità di SNP nei geni candidati target (~3-5 SNP per gene candidato). Per determinare se un aplotipo e/o varianti di geni all'interno della regione 22q11.2 contribuire al fenotipo autistico e ai relativi disturbi neuro-psicologici nei pazienti con delezione, identificheremo i polimorfismi del DNA utilizzando database esistenti. Verranno quindi genotipizzati i pazienti con il 22q11.2 delezione per i polimorfismi selezionati e confrontare le frequenze alleliche e le combinazioni di aplotipi nei pazienti 22q11DS con il fenotipo ("casi") con i pazienti eliminati senza questi risultati ("controlli") applicando il chi-quadrato, il test esatto di Fisher e altri metodi genetici statistici a seconda dei casi.