Genetiikka ja psykopatologia 22q11-deleetio-oireyhtymässä

Eri mielenterveyssairauksiin liittyvien geenien tutkiminen on yhä tärkeämpää. Geenin ja sairauden välinen yhteys voi tarjota arvokasta tietoa siitä, kuinka aivojen neurobiologia muuttuu, tutkimalla geenin koodaaman proteiinin toimintaa. Nämä tiedot ovat tärkeitä uusien hoitomuotojen kehittämisen kannalta.

Näiden "tautigeenien" tunnistaminen on kuitenkin vaikeaa ihmisen käyttäytymisen monimutkaisuuden ja useiden geenien vuorovaikutuksen vuoksi. Lisäksi ihmisen genomi koostuu noin 35 000 geenistä, mikä vaikeuttaa asiaa entisestään.

Tilanne yksinkertaistuu, kun psykiatrinen häiriö ja geneettinen poikkeama esiintyvät samanaikaisesti; olettaen kausatiivisen suhteen, voidaan keskittyä asiaan liittyvään geneettiseen alueeseen.

22q11-deleetiooireyhtymä (22q11DS) on esimerkki tästä tyypistä; tämän oireyhtymän aiheuttaa 20-30 geenin katoaminen ("deleetio") hyvin määritellyllä alueella kromosomissa 22. Ihmisillä, joilla on 22q11DS, on suuri autismin ja psykoosin riski, joten yhden tai useamman 22q11DS-alueen geenin on liityttävä näihin sairauksiin.

Tässä tutkimuksessa pyrimme tunnistamaan nämä geenit tutkimalla huolellisesti psykiatrisia oireita (ja aivojen toiminnan lisäparametreja) suuressa otoksessa 22q11DS-lapsia ja sitten tilastollisesti korreloimalla nämä havainnot tiettyihin geeneihin 22q11DS-alueella. Jos 22q11DS-populaatiossa autismiin ja/tai psykoosiin liittyviä geenejä löydetään, ne voivat auttaa ymmärtämään taustalla olevaa neurobiologiaa, joka aiheuttaa näitä sairauksia, ei vain 22q11DS-potilailla vaan myös koko väestössä.

Tämän tutkimuksen tavoitteet ovat:

1. TUTKIMUSLUONNE JA psykiatristen OIREIDEN KEHITYSKURTI. Suorittaa prospektiivinen pitkittäinen seurantatutkimus otoksesta lapsista, joilla on 22q11.2 deleetiooireyhtymä kiinnittäen erityistä huomiota a) mahdollisiin psykoosin ennustajiin psykiatrisessa ja neuropsykologisessa profiilissa ja b) mahdolliseen korrelaatioon autististen oireiden ja psykoosin välillä.
2. ARVIOIDA 22q11.2:N KORRELAATIO POISTOT PSYKOOSIN / AUTISTISTEN FENOTYPPIEN JA SIIHEN LIITTYVIEN ENDOFENOTYPPIEN KANSSA: Arvioida, onko deleetion koko ja/tai polymorfismit valituissa ehdokasgeeneissä 22q11.2:n sisällä deletoitu alue myötävaikuttaa psykoosiin ja/tai autistiseen fenotyyppiin tai siihen liittyviin psykofysiologisiin/neuropsykologisiin häiriöihin 22q11DS:ssä.

MENETELMÄT.

Mitä tulee tavoitteeseen 1:

Suuri otos (lopullisen otoksen koon odotetaan olevan 100-120) 22q11DS-lapsista, iältään 10 - 20 vuotta, fenotyypitetään laajalti käyttämällä tavanomaisia ​​psykiatrisia arviointimenetelmiä, älykkyyttä ja valikoituja neuropsykologisia testejä sekä psykofysiologisia arviointeja. Noin 4 vuotta alustavan arvioinnin jälkeen suunnitellaan seurantaarviointia. Ikä- ja älykkyysosamäärää vastaavia lapsia ilman deleetiota (tai muuta ilmeistä geneettistä poikkeavuutta) käytetään kontrolliryhmänä.

Mitä tulee tavoitteeseen 2:

• Fenotyypit: Henkilöitä, joilla on tietty endofenotyyppi ("tapaukset", esim. autististen oireiden esiintyminen tai heikentynyt prepulssin esto tai heikentynyt suorituskyky johtamistehtävissä) verrataan lapsiin, joilla ei ole kyseistä fenotyyppiä ("kontrollit").

• Geenianalyysi:

  • Genotyypitys koostuu:

    1. poiston koon arviointi ja
    2. yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) genotyypitys deletoidun genomisen alueen poikki. Genotyypitys suoritetaan käyttäen noin 75:tä aiemmin karakterisoitua SNP:tä, jolloin SNP:iden tiheys on lisääntynyt kohdekandidaattigeeneissä (~3-5 SNP:tä ehdokasgeeniä kohden). Sen määrittämiseksi, onko haplotyyppi ja/tai geenien variantit alueella 22q11.2 edistää autistisen fenotyypin ja siihen liittyvien neuropsykologisten häiriöiden kehittymistä potilailla, joilla on deleetio, tunnistamme DNA-polymorfismit olemassa olevien tietokantojen avulla. Sitten genotyypisimme potilaita, joilla on 22q11.2 deleetio valituille polymorfismille ja vertaa alleelitaajuuksia ja haplotyyppiyhdistelmiä 22q11DS-potilailla fenotyypin kanssa ("tapaukset") niihin potilaisiin, joista ei ole poistettu näitä löydöksiä ("kontrollit") kiinineliöä, Fisherin tarkkaa testiä ja muita tilastollisia geneettisiä menetelmiä käyttäen. tarvittaessa.