Genetik und Psychopathologie beim 22q11-Deletionssyndrom

Die Untersuchung von Genen, die an verschiedenen psychischen Erkrankungen beteiligt sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung. Die Assoziation zwischen einem Gen und einer Krankheit kann wertvolle Informationen darüber liefern, wie die Neurobiologie des Gehirns verändert wird, indem die Funktion des durch das Gen codierten Proteins untersucht wird. Diese Informationen sind wichtig für die Entwicklung neuer Therapien.

Die Identifizierung dieser "Krankheits"-Gene ist jedoch aufgrund der Komplexität des menschlichen Verhaltens und der Interaktion mehrerer Gene schwierig. Darüber hinaus besteht das menschliche Genom aus etwa 35.000 Genen, was die Sache noch komplizierter macht.

Die Situation wird vereinfacht, wenn eine psychiatrische Störung und eine genetische Anomalie gleichzeitig auftreten; Unter der Annahme eines ursächlichen Zusammenhangs kann man sich auf die beteiligte genetische Region konzentrieren.

Das 22q11-Deletionssyndrom (22q11DS) ist ein Beispiel für diesen Typ; Dieses Syndrom wird durch ein Verschwinden ("Deletion") von 20-30 Genen in einer genau definierten Region auf Chromosom 22 verursacht. Menschen mit 22q11DS haben ein hohes Risiko für Autismus und Psychosen, daher müssen ein oder mehrere Gene in der 22q11DS-Region mit diesen Störungen in Verbindung gebracht werden.

In dieser Studie wollen wir diese Gene identifizieren, indem wir psychiatrische Symptome (und zusätzliche Parameter der Gehirnfunktion) in einer großen Stichprobe von 22q11DS-Kindern sorgfältig untersuchen und diese Ergebnisse anschließend statistisch mit spezifischen Genen innerhalb der 22q11DS-Region korrelieren. Wenn Gene gefunden werden können, die mit Autismus und/oder Psychosen in der 22q11DS-Population assoziiert sind, können sie helfen, die zugrunde liegende Neurobiologie zu verstehen, die diese Krankheiten verursacht, nicht nur bei 22q11DS-Patienten, sondern auch in der Allgemeinbevölkerung.

Die Ziele dieser Studie sind:

1. STUDIE ART UND ENTWICKLUNGSVERLAUF DER PSYCHIATRISCHEN SYMPTOME. Durchführung einer prospektiven Längsschnitt-Follow-up-Studie einer Stichprobe von Kindern mit 22q11.2 Deletionssyndrom mit besonderem Augenmerk auf a) mögliche Prädiktoren für Psychosen im psychiatrischen und neuropsychologischen Profil und b) eine mögliche Korrelation zwischen autistischen Symptomen und Psychose.
2. BEURTEILEN SIE DIE ZUSAMMENHÄNGE VON 22q11.2 DELETITIONEN MIT DEM PSYCHOSE/AUTISTISCHEN PHÄNOTYP UND DAMIT VERBUNDENEN ENDOPPHÄNOTYPEN: Um zu bewerten, ob die Größe der Deletion und/oder Polymorphismen bei ausgewählten Kandidatengenen innerhalb der 22q11.2 gelöschte Region zur Psychose und/oder zum autistischen Phänotyp oder zu verwandten psychophysiologischen/neuropsychologischen Beeinträchtigungen in 22q11DS beitragen.

METHODEN.

Zu Ziel 1:

Eine große Stichprobe (eine endgültige Stichprobengröße von 100–120 wird erwartet) von Kindern mit 22q11DS im Alter von 10–20 Jahren wird unter Verwendung von standardmäßigen psychiatrischen Bewertungsmethoden, Intelligenz und ausgewählten neuropsychologischen Tests sowie psychophysiologischen Bewertungen umfassend phänotypisiert. Etwa 4 Jahre nach der Erstbegutachtung ist eine Folgebegutachtung geplant. Als Kontrollgruppe werden alters- und IQ-angepasste Kinder ohne die Deletion (oder irgendeine andere offensichtliche genetische Anomalie) verwendet.

Zu Ziel 2:

• Phänotypen: Personen mit einem bestimmten Endophänotyp („Fälle“, z. B. das Vorhandensein autistischer Symptome oder einer verminderten Präpulshemmung oder beeinträchtigte Leistung bei ausführenden Aufgaben) werden mit Kindern ohne diesen bestimmten Phänotyp („Kontrollen“) verglichen.

• Genetische Analyse:

  • Genotypisierung besteht aus:

    1. Einschätzung der Größe der Löschung und
    2. Genotypisierung von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) über die deletierte genomische Region. Die Genotypisierung wird unter Verwendung von etwa 75 zuvor charakterisierten SNPs durchgeführt, mit einer erhöhten Dichte von SNPs in den Zielkandidatengenen (~3-5 SNPs pro Kandidatengen). Um zu bestimmen, ob ein Haplotyp und/oder Varianten von Genen innerhalb der Region 22q11.2 zum autistischen Phänotyp und den damit verbundenen neuropsychologischen Beeinträchtigungen bei Patienten mit der Deletion beitragen, werden wir DNA-Polymorphismen anhand bestehender Datenbanken identifizieren. Wir werden dann Patienten mit dem 22q11.2 genotypisieren Deletion für die ausgewählten Polymorphismen und Vergleich der Allelhäufigkeiten und Haplotypkombinationen bei 22q11DS-Patienten mit dem Phänotyp ("Fälle") mit den deletierten Patienten ohne diese Befunde ("Kontrollen") unter Anwendung von Chi-Quadrat, exaktem Fisher-Test und anderen statistischen genetischen Methoden wie angemessen.