22q11 缺失综合征的遗传学和精神病理学

对与各种精神疾病有关的基因的研究越来越重要。 通过研究基因编码的蛋白质的功能，基因与疾病之间的关联可以提供有关大脑神经生物学如何改变的宝贵信息。 这些信息对于开发新疗法很重要。

然而，由于人类行为的复杂性和多个基因的相互作用，这些“疾病”基因的鉴定很困难。 此外，人类基因组由大约 35,000 个基因组成，使问题更加复杂。

当精神疾病和遗传异常同时发生时，情况就简单了；假设存在因果关系，我们可以关注相关的遗传区域。

22q11 缺失综合征 (22q11DS) 就是这种类型的一个例子；这种综合症是由 22 号染色体上明确定义的区域中 20-30 个基因的消失（“缺失”）引起的。 患有 22q11DS 的人患自闭症和精神病的风险很高，因此 22q11DS 区域中的一个或多个基因必须与这些疾病相关。

在这项研究中，我们旨在通过仔细研究 22q11DS 儿童的大量样本中的精神症状（和大脑功能的其他参数）来识别这些基因，然后将这些发现与 22q11DS 区域内的特定基因进行统计关联。 如果能在 22q11DS 人群中找到与自闭症和/或精神病相关的基因，它们可能有助于了解导致这些疾病的潜在神经生物学，不仅在 22q11DS 患者中，而且在一般人群中也是如此。

本研究的目的是：

1. 研究精神症状的性质和发展过程。 对 22q11.2 儿童样本进行前瞻性纵向随访研究 缺失综合征，特别注意 a) 精神病学和神经心理学概况中精神病的可能预测因素，以及 b) 自闭症症状与精神病之间可能存在的相关性。
2. 评估 22q11.2 的相关性 精神病/自闭症表型和相关内表型的缺失：评估 22q11.2 中所选候选基因的缺失大小和/或多态性 缺失区域导致 22q11DS 中的精神病和/或自闭症表型或相关心理生理/神经心理障碍。

方法。

关于目标 1：

使用标准的精神病学评估方法、智力和选定的神经心理学测试以及心理生理学评估，对年龄在 10-20 岁的 22q11DS 儿童的大样本（预计最终样本量为 100-120）进行广泛的表型分析。 初步评估后大约 4 年，计划进行后续评估。 没有缺失（或任何其他明显的遗传异常）的年龄和智商匹配的儿童被用作对照组。

关于目标 2：

• 表型：具有某种内表型的个体（“病例”，例如存在自闭症症状或前脉冲抑制减少或执行任务的表现受损）将与没有该特定表型的儿童（“对照”）进行比较。

• 基因分析：

  • 基因分型包括：

    1. 评估删除的大小和
    2. 对缺失基因组区域的单核苷酸多态性 (SNP) 进行基因分型。 将使用大约 75 个先前表征的 SNP 进行基因分型，目标候选基因中的 S​​NP 密度增加（每个候选基因约 3-5 个 SNP）。 为了确定 22q11.2 区域内的基因单倍型和/或变体是否 有助于缺失患者的自闭症表型和相关神经心理障碍，我们将使用现有数据库识别 DNA 多态性。 然后我们将使用 22q11.2 对患者进行基因分型 删除选定的多态性，并将具有表型（“病例”）的 22q11DS 患者的等位基因频率和单倍型组合与没有这些发现（“对照”）的删除患者应用卡方、Fisher 精确检验和其他统计遗传方法进行比较作为适当的。