Genetikk og psykopatologi i 22q11 delesjonssyndrom

Studiet av gener som er involvert i ulike psykiske sykdommer blir stadig mer relevant. Assosiasjonen mellom et gen og en sykdom kan gi verdifull informasjon om hvordan hjernens nevrobiologi endres, ved å studere funksjonen til proteinet som er kodet av genet. Denne informasjonen er viktig for utvikling av nye behandlinger.

Imidlertid er identifiseringen av disse "sykdoms"-genene vanskelig, på grunn av kompleksiteten til menneskelig atferd og samspillet mellom flere gener. Dessuten består det menneskelige genomet av omtrent 35 000 gener, noe som kompliserer saken ytterligere.

Situasjonen forenkles når en psykiatrisk lidelse og en genetisk anomali oppstår samtidig; forutsatt en årsakssammenheng, kan man fokusere på den impliserte genetiske regionen.

22q11-delesjonssyndromet (22q11DS) er et eksempel på denne typen; dette syndromet er forårsaket av en forsvinning ("delesjon") av 20-30 gener i en veldefinert region på kromosom 22. Personer med 22q11DS har høy risiko for autisme og psykose, derfor må ett eller flere gener i 22q11DS-regionen være assosiert med disse lidelsene.

I denne studien tar vi sikte på å identifisere disse genene, ved å nøye studere psykiatriske symptomer (og tilleggsparametre for hjernefunksjon) i et stort utvalg av 22q11DS-barn og deretter statistisk korrelere disse funnene til spesifikke gener innenfor 22q11DS-regionen. Hvis gener assosiert med autisme og/eller psykose i 22q11DS-populasjonen kan bli funnet, kan de bidra til å forstå den underliggende nevrobiologien som forårsaker disse sykdommene, ikke bare hos 22q11DS-pasienter, men også i befolkningen generelt.

Målene med denne studien er:

1. STUDIER NATUR OG UTVIKLINGSFORløp AV PSYKIATRISKE SYMPTOMER. For å utføre en prospektiv longitudinell oppfølgingsstudie av et utvalg barn med 22q11.2 delesjonssyndrom med spesiell oppmerksomhet til a) mulige prediktorer for psykose i psykiatrisk og nevropsykologisk profil og b) en mulig sammenheng mellom autistiske symptomer og psykose.
2. VURDER KORRELASJONEN AV 22q11.2 SLETTINGER MED PSYKOSEN/AUTISTISK FENOTYPE OG TILHØRENDE ENDOFENOTYPER: For å evaluere om størrelsen på slettingen og/eller polymorfismer ved utvalgte kandidatgener innenfor 22q11.2 slettet region bidrar til psykose og/eller autistisk fenotype eller til relaterte psykofysiologiske/nevropsykologiske svekkelser i 22q11DS.

METODER.

Med hensyn til mål 1:

Et stort utvalg (en endelig prøvestørrelse på 100-120 er forventet) av barn med 22q11DS, i alderen 10 - 20 år, er bredt fenotypet ved bruk av standard psykiatriske vurderingsmetoder, intelligens og utvalgte nevropsykologiske tester samt psykofysiologiske vurderinger. Omtrent 4 år etter førstegangsvurderingen planlegges en oppfølgingsvurdering. Alders- og IQ-matchede barn uten slettingen (eller andre tilsynelatende genetiske abnormiteter) brukes som en kontrollgruppe.

Med hensyn til mål 2:

• Fenotyper: Individer med en viss endofenotype ("tilfeller", f.eks. tilstedeværelse av autistiske symptomer eller redusert prepulshemming eller nedsatt ytelse på utøvende oppgaver) vil bli sammenlignet med barn uten den spesielle fenotypen ("kontroller").

• Genetisk analyse:

  • Genotyping består av:

    1. vurdering av størrelsen på slettingen og
    2. genotyping av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) over den slettede genomiske regionen. Genotyping vil bli utført ved bruk av ca. 75 tidligere karakteriserte SNPer, med økt tetthet av SNP i målkandidatgenene (~3-5 SNPs per kandidatgen). For å bestemme om en haplotype og/eller varianter av gener innenfor region 22q11.2 bidra til den autistiske fenotypen og relaterte nevropsykologiske svekkelser hos pasienter med slettingen, vil vi identifisere DNA-polymorfismer ved hjelp av eksisterende databaser. Vi vil deretter genotype pasienter med 22q11.2 sletting for de utvalgte polymorfismene og sammenlign allelfrekvensene og haplotypekombinasjonene i 22q11DS-pasienter med fenotypen ("cases") med de slettede pasientene uten at disse funnene ("kontrollene") har brukt chi-kvadrat, Fishers eksakte test og andre statistiske genetiske metoder som hensiktsmessig.