Oral vitamin B12 som potentiel behandling af tilbagevendende aphthous stomatitis

Videnskabelig baggrund:

Tilbagevendende smertefulde kræftsår i munden (Recurrent aphthous stomatitis, RAS) er et almindeligt fænomen i primær medicin (1,2). Udtrykket "afthai" på græsk betyder en tilstand i munden og tilskrives Hippokrates. (1) RAS er karakteriseret ved små, tilbagevendende, smertefulde kræftsår i munden. Disse sår har karakteristiske runde eller elliptiske sår med skarpe kanter. Sårene har en rød glorie omkring sig og en base med en gullig eller grå farve (1,3). Hyppigheden af ​​fænomenet kan være så høj som 25 % af den almindelige befolkning, og gentagelsen af ​​problemet kan være op til 50 % (2).

RAS er idiopatisk i de fleste tilfælde. En mulig årsag er ofte en lokal skade eller stress. Andre mulige årsager omfatter systemisk sygdom, ernæringsmangel, følsomhed eller allergi over for visse fødevarer, sygdom, der påvirker immunsystemet og medicin. Selvom RAS kan være forbundet med cøliaki eller Behcets sygdom, er der i de fleste tilfælde, hvor patienter præsenteres for dette problem, ingen anden klage eller symptom, og patienten anses for at være rask.

Da årsagen til tilstanden er ukendt, er diagnosen baseret på patientens historie og på en fysisk undersøgelse. Der er ingen laboratorietest, der kan underbygge eller afkræfte tilstanden (4-7).

I medicinsk litteratur beskrives forskellige tilgange til behandling: behandling med forskellige naturlige vitaminer (8), lokale salver (9), desinfektionsmidler til lokal behandling (10), lokale antibiotiske salver (11), ikke-steroide antiinflammatoriske salver (NSAID) )(12), lokale kortison-steroider (13) og endda medicin på basis af immundæmpende midler af immunsystemet og systematiske steroider (14-16).

De fleste af disse tilgange, der er blevet prøvet indtil nu, har givet midlertidig lindring, og kun nogle har kontrolleret smerten og helet sårene (16, 9-13).

Tidligere har vi rapporteret succesfuld behandling af tre patienter, der lider af RAS med vitamin B12 (17). Vi har også data vedrørende behandling af 15 RAS-patienter. (Disse data er endnu ikke offentliggjort.) Hyppigheden af ​​sår i denne gruppe havde i gennemsnit været 1,5 episoder om måneden før behandling med vitamin B12. Under behandlingen faldt frekvensen til 0,1 episode pr. måned. Så vidt vi ved, er der ingen forskning, der bruger et dobbeltblindt design, der undersøgte vitamin B12-behandling af patienter, der lider af RAS.

Formålet med forskningen:

For at undersøge effekten af ​​vitamin B12 på hyppigheden af ​​tilbagevendende kræftsår i munden (RAS).

Metoder:

En dobbeltblind undersøgelse af daglig administration af sublinguale vitamin B12-tabletter fremstillet af Solgar (hver tablet indeholder 1000 mcg. vitamin B12, mannitol, stearinsyre, magnesiumstearat, naturlig kirsebærsmag; vægten af ​​hver tablet er 100 mcg.) i modsætning til placebotabletter (indeholdende de samme ingredienser, undtagen vitamin B12). De to typer tabletter vil have samme form, størrelse, farve og have samme smag. Tabletterne købes hos Solgar Company i identiske æsker, 30 tabletter pr. æske. Æskerne bliver nummereret (1 eller 2) - alt efter behandlingstype. Patienten vil modtage instruktioner om daglig behandling i en periode på seks (6) måneder, en tablet inden han går i seng).

Prøvestørrelse:

I et retrospektivt studie, som vi har lavet (skal offentliggøres), fandt vi, at 73% af de patienter, der fik vitamin B12, ikke var tilbagevendende tilfælde af kræftsår i munden. Det antages, at blandt de patienter, der ikke får vitamin B12-behandling, vil sygdomshyppigheden være mindst 90 %, og at vi i undersøgelsesgruppen forventer, at højst 60 % af patienterne fortsat vil lide af tilbagevendende kræftsår. , for at opnå et konfidensniveau på 95 % og en styrke på 80 %, skal vi rekruttere omkring 38 patienter i undersøgelsesgruppen og 38 patienter i placebogruppen. Med en antagelse om, at frafaldet bliver 30 %, skal vi rekruttere omkring 50 patienter i hver gruppe.

Patienter:

Kandidater, der lider af RAS, og som accepterer at deltage i undersøgelsen, vil underskrive en informeret samtykkeformular.

Inklusionskriterium:

• Over 18 år gammel.
• Lider af RAS i mindst et år med en hyppighed på mindst et sår om måneden.

Eksklusionskriterium:

• Kendte systemiske sygdomme samtidig med læsioner i munden (Behcets sygdom, Reumatoid arthritis).
• Taler ikke hebraisk, russisk eller engelsk.
• Patienter, der det seneste år har fået Vit. B12 i enhver form.
• Patienter, der modtager anden behandling for RAS.
• Gravide eller ammende mødre.
• Patient kendt som lider af Lebers optiske atrofi.
• Patienter, der lider af psykose.

Måling for behandlingseffektivitet:

Principmåling:

• Antal RAS-forekomster under behandlingen (antal episoder pr. måned).

Sekundære mål:

• Antal sår pr. RAS-forekomst.
• Score af sværhedsgrad ifølge en smerteskala (visuel analog skala, VAS), gennemsnit på tidspunktet for RAS-forekomst.

Måleværktøjer:

• Hændelsesdagbog
• Smerteregister

Forskningsdesign:

Efter at have modtaget tilladelse fra Helsinki-komiteen og inden vi begynder processen med emneudvælgelse, vil vi registrere vores forskningsundersøgelse hos det internationale kliniske registreringssystem (/http://prsinfo.clinicaltrials.gov). Så vil vi rekruttere 20 primærlæger, som frivilligt vil spørge 200 patienter hver om tilbagevendende kræftsår i munden. (Disse patienter vil være dem, der kommer til lægen af ​​andre årsager.) Ud af disse 4000 patienter ifølge litteraturen lider 800 patienter af RAS. Vi forventer, at halvdelen af ​​disse (ca. 400 patienter) vil rapportere, at problemet eksisterer, og halvdelen af ​​dem vil acceptere at deltage i forskningsstudiet. Ifølge vores estimat vil omkring 200 patienter overholde inklusions-/eksklusionskriterierne.

Alle de patienter, der er klar til at deltage i undersøgelsen, vil fra deres læge modtage mobiltelefonnummeret til næse-hals- og ørelægen (G.Z.), og lægen vil bede patienten om at kontakte G.Z. når de har et kræftsår. Derudover vil patientens læge også give patienten en skriftlig helbredsoversigt, som vil omfatte eventuelle kroniske sygdomme, følsomhed over for medicin og medicinsk behandling. Patienten vil give denne synopsis til en af ​​efterforskerne ((IV, YP, RP, IR,), når de mødes med ham. Patienten vil herefter kontakte G.Z. og vil blive undersøgt af ham inden for 48 timer efter, at kræftsårene ser ud til at konstatere, at tilstanden faktisk er tilbagevendende aphthous stomatitis.

Hvis patienten faktisk lider af aftøs stomatitis, vil G.Z. vil udlevere patientens oplysninger til en af ​​efterforskerne. En af efterforskerne vil kontakte patienten og lave en tid med ham i næste uge.

Møder med patienterne:

Et hundrede (100) af de første patienter, der viser sig at lide af aftøs stomatitis, og som besvarer inklusions-/eksklusionskriterierne, vil modtage en detaljeret forklaring på et af sprogene hebraisk, russisk, engelsk om formålet med undersøgelsen, forskningen design, risici forbundet med forskningen og mulige bivirkninger. De patienter, der underskriver den informerede samtykkeformular, vil derefter blive inkluderet i undersøgelsen.

På dette møde vil investigator derefter udfylde en formular med sociodemografiske data, en detaljeret anamnese vedrørende RAS (inklusive antal år patienten har lidt af RAS, hyppigheden af ​​problemet i det seneste år, behandling som patienten har modtaget for RAS i fortiden). Lægen vil også tage målinger af højde, vægt og blodtryk.

Forsøgspersonerne vil også have en blodprøve for at måle niveauet af Vit. B12. (Prøven vil gennemgå centrifugering inden for de næste par timer, og serumet vil blive holdt frosset, indtil testen er færdig). Da vi i vores retrospektive undersøgelse (som skal offentliggøres) ikke fandt nogen forskel i resultatet af behandlingen mellem personer med patienter med høje og lave niveauer af Vit. B12 i deres blod, niveauet af Vit. B12 var ikke inkluderet som et kriterium for inklusion eller eksklusion i undersøgelsen.

Patienterne vil modtage instruktioner om udfyldelse af "Kræbsårsdagbog" og brug af VAS. Patienterne får en tid om endnu en måned. De vil også modtage mobiltelefonnummeret til en af ​​efterforskerne for at kontakte ham, hvis og når der opstår en uventet bivirkning.

De forsøgspersoner, der indgår i undersøgelsen, vil blive opdelt tilfældigt i to grupper (undersøgelsesgruppe og kontrolgruppe).

Møder med forskningsassistent 1:

Efter en måned fra det tidspunkt, hvor de mødtes med investigator, vil hver patient mødes med forskningsassistent 1 (læge), som vil indsamle "Canker Sore Diary" og vil give patienten en flaske med 30 tabletter med aktive ingredienser eller placebo, efter hvilken gruppe han tilhører (Kontrol eller Studie). Patienten vil modtage seks (6) flere aftaler (en gang hver måned). Hele rækken af ​​aftaler vil blive besluttet på forhånd. Et par dage før hver aftale vil forskningsassistent 1 ringe til patienten og minde ham om, hvornår og hvor aftalen vil være.

Under hvert af de seks møder vil patienten give forskningsassistenten 1 "Kræftsårsdagbogen", han vil berette om de nye tabletter, han er begyndt at tage den sidste måned, og forskningsassistenten vil tælle, hvor mange tabletter der er tilbage i flasken og vil angive eventuelle bivirkninger. Ved afslutningen af ​​mødet modtager patienten flasken med tabletter for den næste måned.

For at kontrollere det faktum, at efterforskerne ikke vidste, hvilken patient der fik hvilken behandling, vil hver investigator blive bedt om at "gætte" hvilken type behandling hver patient modtog.

Randomisering:

Randomisering blev foretaget af forskningsassistent 2. Efter at have tildelt et serienummer for hvert emne, vil forskningsassistenten slå en mønt, hvorefter han vil bestemme, hvilken gruppe forsøgspersonen skal tilhøre. Dette nummer for gruppen vil så blive noteret på formularen.

Sikring af "dobbeltblind" design: For at efterforskerne ikke skal vide, hvilken gruppe forsøgspersonen tilhører, vil koden for randomiseringen blive gemt på computeren i et beskyttet af brugernavn, og adgangskoden vil kun være kendt af forskningsassistenten 2 (ansvarlig for randomisering, hvem vil være den eneste, der ved, i hvilken boks, nr. 1 eller nr. 2, har det aktive stof, Vit. B12. Koden, der blev tildelt boksene til efterforskerne, vil først blive afsløret, efter at dataene er blevet behandlet. Forskningsassistenterne vil ikke deltage i databehandlingen.

Forskningsassistent 2 (ansvarlig for randomisering og kende koden på flaskerne) vil ikke mødes med forsøgspersonerne og vil ikke kende nogen information om forsøgspersonerne.

Statistisk analyse:

Dataene vil blive indtastet og behandlet af forskningsassistent 3 i Epi-Info-Data 6.

Statistisk analyse vil blive udført af efterforskerne med hjælp fra en anden forskningsassistent (statistiker) ved hjælp af SPSS. Til statistisk analyse vil t-testen og 2 blive brugt med et konfidensniveau på P<0,05.

Referencer

1. Ship JA, Chavez EM, Doerr PA, Henson BS, Sarmadi M. Tilbagevendende aphthous stomatitis. Quintessence Int 2000; 31:95-112.
2. Barrons RW. Behandlingsstrategier for tilbagevendende orale aftøse sår. Am J Health Syst Pharm 2001; 58:41-50.
3. Porter SR, Hegarty A, Kaliakatsou F, Hodgson TA, Scully C. Tilbagevendende aphthous stomatitis. Clin Dermatol 2000; 18:569-78.
4. Piskin S, Sayan C, Durukan N, Senol M. Serum jern-, ferritin-, folinsyre- og vitamin B12-niveauer ved tilbagevendende aftøs stomatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16:66-7.
5. Wray D, Ferguson MM, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg JH. Tilbagevendende aphthae: behandling med vitamin B12, folinsyre og jern. BMJ 1975; 2:490-3.
6. Barnadas MA, Remacha A, Condomines J, de Moragas JM. [Hæmatologiske mangler hos patienter med tilbagevendende oral aphthae]. Med Clin (Barc) 1997; 109:85-7.
7. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, Hayrinen-Immonen R. Tilbagevendende aphthous ulcers i dag: en gennemgang af den voksende viden. Int J Oral Maxillofac Implants 2004; 33:221-34.
8. Pedersen A, Hougen HP, Klausen B, Winther K. LongoVital in the prevention of recurrent aphthous ulceration. J Oral Pathol Med 1990; 19:371-5.
9. Reznik D, O'Daniels CM. Kliniske behandlingsevalueringer af en ny topisk oral medicin. Compend Contin Educ Dent Suppl 2001; 32:17-21.
10. Meiller TF, Kutcher MJ, Overholser CD, Niehaus C, DePaola LG, Siegel MA. Effekt af et antimikrobielt mundskyllemiddel på tilbagevendende aftøse ulcerationer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1991; 72:425-9.
11. Kerr AR, Drexel CA, Spielman AI. Effekten og sikkerheden af ​​50 mg penicillin G kaliumtrok til tilbagevendende aftøse sår. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:685-94.
12. Murray B, McGuinness N, Biagioni P, Hyland P, Lamey PJ. En sammenlignende undersøgelse af effekten af ​​Aphtheal i behandlingen af ​​tilbagevendende mindre aphthous ulceration. J Oral Pathol Med 2005; 34:413-9.
13. Gonzalez-Moles MA, Morales P, Rodriguez-Archilla A, Isabel IR, Gonzalez-Moles S. Behandling af alvorlige kroniske orale erosive læsioner med clobetasolpropionat i vandig opløsning. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93:264-70.
14. Hutchinson VA, Angenend JL, Mok WL, Cummins JM, Richards AB. Kronisk tilbagevendende aftøs stomatitis: oral behandling med lavdosis interferon alfa. Mol Biother 1990; 2:160-4.
15. Katz J, Langevitz P, Shemer J, Barak S, Livneh A. Forebyggelse af tilbagevendende aphthous stomatitis med colchicin: et åbent forsøg. J Am Acad Dermatol 1994; 31(3 Pt 1):459-61.
16. Femiano F, Gombos F, Scully C. Tilbagevendende aphthous stomatitis, der ikke reagerer på topiske kortikosteroider: en undersøgelse af de sammenlignende terapeutiske virkninger af systemisk prednison og systemisk sulodexid. Int J Dermatol 2003; 42:394-7.
17. Volkov I, Rudoy I, Abu-Rabia U, Masalha T, Masalha R. Tilbagevendende aptous stomatitis, der reagerer på vitamin B12-behandling. Can Fam Phys 2005; 51:844-5.