Vitamine B12 orale comme traitement potentiel de la stomatite aphteuse récurrente

Contexte scientifique :

Les aphtes douloureux récurrents dans la bouche (stomatite aphteuse récurrente, RAS) sont un phénomène courant en médecine primaire (1,2). Le terme "aphthai" en grec signifie une condition dans la bouche et est attribué à Hippocrate. (1) Le RAS se caractérise par de petits aphtes douloureux récurrents dans la bouche. Ces plaies présentent des ulcérations rondes ou elliptiques caractéristiques avec des arêtes vives. Les plaies sont entourées d'un halo rouge et d'une base de couleur jaunâtre ou grise (1,3). La fréquence du phénomène peut atteindre 25 % de la population générale et la récurrence du problème peut atteindre 50 % (2).

Le RAS est idiopathique dans la plupart des cas. Une cause possible est souvent une blessure ou un stress local. D'autres causes possibles incluent une maladie systémique, une carence nutritionnelle, une sensibilité ou une allergie à certains aliments, une maladie qui affecte le système immunitaire et des médicaments. Même si le RAS peut être associé à la maladie coeliaque ou à la maladie de Behcet, la plupart des cas, les patients sont présentés avec ce problème, il n'y a pas d'autre plainte ou symptôme et le patient est considéré comme en bonne santé.

Étant donné que la cause de la maladie est inconnue, le diagnostic est basé sur les antécédents du patient et sur un examen physique. Il n'y a aucun test de laboratoire qui peut justifier ou nier la condition (4-7).

Dans la littérature médicale, différentes approches de traitement sont décrites : traitement avec diverses vitamines naturelles (8), pommades locales (9), agents désinfectants pour le traitement local (10), pommades antibiotiques locales (11), pommades anti-inflammatoires non stéroïdiennes (AINS )(12), des cortisone-stéroïdes locaux (13), et même des médicaments à base d'immunodépresseurs du système immunitaire et de stéroïdes systématiques (14-16).

La plupart de ces approches qui ont été essayées jusqu'à présent ont procuré un soulagement temporaire et seules certaines ont contrôlé la douleur et guéri les plaies (16, 9-13).

Dans le passé, nous avons rapporté avoir traité avec succès trois patients souffrant de RAS avec de la vitamine B12 (17). Nous disposons également de données concernant le traitement de 15 patients atteints de RAS. (Ces données n'ont pas encore été publiées.) La fréquence des plaies dans ce groupe était en moyenne de 1,5 épisodes par mois avant le traitement à la vitamine B12. Pendant le traitement, la fréquence a diminué à 0,1 épisode par mois. Pour autant que nous sachions, il n'y a pas de recherche utilisant une conception en double aveugle qui a étudié le traitement à la vitamine B12 des patients souffrant de RAS.

But de la recherche :

Étudier l'effet de la vitamine B12 sur la fréquence des aphtes récurrents de la bouche (RAS).

Méthodes :

Une étude en double aveugle sur l'administration quotidienne de comprimés sublinguaux de vitamine B12 fabriqués par Solgar (chaque comprimé contenant 1000 mcg de vitamine B12, mannitol, acide stéarique, stéarate de magnésium, arôme naturel de cerise; le poids de chaque comprimé est de 100 mcg.) opposée à comprimés placebo (contenant les mêmes ingrédients, à l'exception de la vitamine B12). Les deux types de comprimés auront la même forme, la même taille, la même couleur et auront la même saveur. Les comprimés seront achetés auprès de la société Solgar dans des boîtes identiques, 30 comprimés par boîte. Les cases seront numérotées (1 ou 2) - selon le type de traitement. Le patient recevra des instructions sur le traitement quotidien pendant une période de six (6) mois, un comprimé avant d'aller dormir).

Taille de l'échantillon:

Dans une étude rétrospective que nous avons réalisée (à paraître), nous avons constaté que 73% des patients qui recevaient de la vitamine B12 n'avaient pas d'incidents récurrents d'aphtes dans la bouche. En supposant que parmi les patients qui ne reçoivent pas le traitement à la vitamine B12, la fréquence de la maladie sera d'au moins 90 %, et que dans le groupe d'étude, nous prévoyons que pas plus de 60 % des patients continueront à souffrir d'aphtes récurrents , afin d'atteindre un niveau de confiance de 95 % et une puissance de 80 %, nous devons recruter environ 38 patients dans le groupe d'étude et 38 patients dans le groupe placebo. En supposant que le taux d'abandon sera de 30 %, nous devons recruter environ 50 patients dans chaque groupe.

Les patients:

Les candidats souffrant de RAS qui acceptent de participer à l'étude signeront un formulaire de consentement éclairé.

Critère d'inclusion :

• Plus de 18 ans.
• Souffrant de RAS depuis au moins un an avec une fréquence d'au moins une plaie par mois.

Critère d'exclusion :

• Maladies systémiques connues concomitantes à des lésions buccales (maladie de Behçet, polyarthrite rhumatoïde).
• Ne parle pas l'hébreu, le russe ou l'anglais.
• Les patients qui ont reçu au cours de la dernière année Vit. B12 sous quelque forme que ce soit.
• Patients qui reçoivent un autre traitement pour le RAS.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patient connu comme souffrant d'atrophie optique de Leber.
• Patients souffrant de psychose.

Mesure de l'efficacité du traitement :

Mesure principale :

• Nombre d'occurrences de RAS pendant le traitement (nombre d'épisodes par mois).

Mesures secondaires :

• Nombre de plaies par occurrence RAS.
• Score de niveau de sévérité selon une échelle de douleur (échelle visuelle analogique, EVA), moyenne au moment de la survenue du RAS.

Outils de mesure:

• Journal des événements
• Registre de la douleur

Conception de la recherche :

Après avoir reçu l'autorisation du comité d'Helsinki et avant de commencer le processus de sélection des sujets, nous enregistrerons notre étude de recherche auprès du système international d'enregistrement clinique (/http://prsinfo.clinicaltrials.gov). Ensuite, nous recruterons 20 médecins généralistes qui se porteront volontaires pour interroger 200 patients chacun sur des aphtes récurrents dans la bouche. (Ces patients seront ceux qui viennent chez le médecin pour d'autres raisons.) Sur ces 4000 patients selon la littérature, 800 patients souffrent de RAS. Nous prévoyons que la moitié d'entre eux (environ 400 patients) signaleront que le problème existe et que la moitié d'entre eux accepteront de participer à l'étude de recherche. Selon notre estimation, environ 200 patients respecteront les critères d'inclusion/exclusion.

Tous les patients qui sont prêts à participer à l'étude recevront de leur médecin le numéro de téléphone portable du médecin du nez, de la gorge et des oreilles (G.Z.) et le médecin demandera au patient de contacter G.Z. quand ils ont un aphte. De plus, le médecin du patient remettra également au patient un résumé de santé écrit, qui comprendra toutes les maladies chroniques, la sensibilité aux médicaments et le traitement médical. Le patient remettra ce synopsis à l'un des investigateurs ((IV, YP, RP, IR,) lors de sa rencontre avec lui. Le patient contactera alors G.Z. et sera examiné par lui dans les 48 heures suivant l'apparition du ou des aphtes pour s'assurer qu'il s'agit bien d'une stomatite aphteuse récurrente.

Si le patient souffre effectivement de stomatite aphteuse, G.Z. remettra les informations du patient à l'un des enquêteurs. L'un des enquêteurs contactera le patient et prendra rendez-vous avec lui la semaine prochaine.

Rencontres avec les patients :

Cent (100) des premiers patients qui se révèlent atteints de stomatite aphteuse et qui répondent aux critères d'inclusion/exclusion recevront une explication détaillée dans l'une des langues, hébreu, russe, anglais sur les objectifs de l'étude, la recherche la conception, les risques liés à la recherche et les effets secondaires possibles. Les patients qui signent le formulaire de consentement éclairé seront alors inclus dans l'étude.

Lors de cette rencontre l'investigateur remplira alors un formulaire comprenant des données socio-démographiques, une anamnèse détaillée concernant le RAS (incluant nombre d'années que le patient a souffert de RAS, fréquence du problème dans l'année écoulée, traitement que le patient a reçu pour RAS dans le passé). Le médecin prendra également des mesures de taille, de poids et de tension artérielle.

Les sujets auront également un test sanguin pour mesurer le niveau de Vit. B12. (L'échantillon sera soumis à une centrifugation dans les prochaines heures et le sérum sera conservé congelé jusqu'à ce que le test soit effectué.) Étant donné que dans notre étude rétrospective (à paraître), nous n'avons trouvé aucune différence dans le résultat du traitement entre les personnes ayant des patients ayant des niveaux élevés et bas de Vit. B12 dans leur sang, le niveau de Vit. B12 n'a pas été inclus comme critère d'inclusion ou d'exclusion dans l'étude.

Les patients recevront des instructions concernant le remplissage du "Canker Sore Diary" et l'utilisation de la VAS. Les patients auront un rendez-vous dans un mois. Ils recevront également le numéro de téléphone portable de l'un des enquêteurs afin de le contacter si et quand un effet secondaire inattendu se produit.

Les sujets inclus dans l'étude seront divisés au hasard en deux groupes (groupe d'étude et groupe de contrôle).

Rencontres avec l'assistant de recherche 1 :

Au bout d'un mois à compter de la rencontre avec l'investigateur, chaque patient rencontrera l'assistant de recherche 1 (médecin), qui collectera le "Journal des aphtes" et remettra au patient un flacon de 30 comprimés d'ingrédients actifs ou de placebo, selon le groupe auquel il appartient (Témoin ou Étude). Le patient recevra six (6) rendez-vous supplémentaires (une fois par mois). Toute la série de rendez-vous sera décidée à l'avance. Quelques jours avant chaque rendez-vous, l'assistant de recherche 1 téléphonera au patient et lui rappellera quand et où aura lieu le rendez-vous.

Au cours de chacune des six réunions, le patient remettra à l'assistant de recherche 1 le "Journal des aphtes", il fera un rapport sur les nouveaux comprimés qu'il a commencé à prendre le mois dernier, et l'assistant de recherche comptera le nombre de comprimés restants dans le flacon et listera les effets secondaires, le cas échéant. À la fin de la réunion, le patient recevra le flacon de comprimés pour le mois suivant.

Afin de vérifier le fait que les investigateurs ne savaient pas quel patient a reçu quel traitement, il sera demandé à chaque investigateur de « deviner » quel type de traitement chaque patient a reçu.

Randomisation:

La randomisation a été effectuée par l'assistant de recherche 2. Après avoir attribué un numéro de série à chaque sujet, l'assistant de recherche lancera une pièce en fonction de laquelle il déterminera à quel groupe le sujet appartiendra. Ce numéro pour le groupe sera ensuite enregistré sur le formulaire.

Assurance de la conception "en double aveugle": Afin que les enquêteurs ne sachent pas à quel groupe appartient le sujet, le code de la randomisation sera enregistré dans l'ordinateur sous un nom d'utilisateur protégé et le mot de passe ne sera connu que de l'assistant de recherche 2 (responsable de la randomisation, qui sera le seul à savoir dans quelle boite, n°1 ou n°2, se trouve le principe actif, Vit. B12. Le code qui était attribué aux cases des enquêteurs ne sera révélé qu'après traitement des données. Les assistants de recherche ne participeront pas au traitement des données.

L'assistant de recherche 2 (responsable de la randomisation et connaissant le code sur les bouteilles) ne rencontrera pas les sujets et ne connaîtra aucune information sur les sujets.

Analyses statistiques:

Les données seront saisies et traitées par l'assistant de recherche 3 dans Epi-Info-Data 6.

L'analyse statistique sera effectuée par les enquêteurs avec l'aide d'un autre assistant de recherche (statisticien) à l'aide de SPSS. Pour l'analyse statistique, le test t et 2 seront utilisés avec un niveau de confiance de P < 0,05.

Références

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3. Porter SR, Hegarty A, Kaliakatsou F, Hodgson TA, Scully C. Stomatite aphteuse récurrente. Clin Dermatol 2000; 18:569-78.
4. Piskin S, Sayan C, Durukan N, Senol M. Niveaux sériques de fer, de ferritine, d'acide folique et de vitamine B12 dans la stomatite aphteuse récurrente. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16:66-7.
5. Wray D, Ferguson MM, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg JH. Aphtes récurrents : traitement avec vitamine B12, acide folique et fer. BMJ 1975; 2:490-3.
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7. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, Hayrinen-Immonen R. Ulcères aphteux récurrents aujourd'hui : un examen des connaissances croissantes. Int J Oral Maxillofac Implants 2004 ; 33:221-34.
8. Pedersen A, Hougen HP, Klausen B, Winther K. LongoVital dans la prévention des ulcérations aphteuses récurrentes. J Oral Pathol Med 1990; 19:371-5.
9. Reznik D, O'Daniels CM. Évaluations cliniques du traitement d'un nouveau médicament topique oral. Compend Contin Educ Dent Suppl 2001; 32:17-21.
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15. Katz J, Langevitz P, Shemer J, Barak S, Livneh A. Prévention de la stomatite aphteuse récurrente avec la colchicine : un essai ouvert. J Am Acad Dermatol 1994; 31(3 Pt 1):459-61.
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