Perorální vitamin B12 jako potenciální léčba recidivující aftózní stomatitidy

Vědecké pozadí:

Opakované bolestivé afty v ústech (rekurentní aftózní stomatitida, RAS) jsou běžným jevem v primární medicíně (1,2). Výraz „afthai“ v řečtině znamená stav v ústech a je připisován Hippokratovi. (1) RAS je charakterizován malými, opakujícími se bolestivými vřídky v ústech. Tyto vředy mají charakteristické kulaté nebo eliptické ulcerace s ostrými hranami. Vředy mají kolem sebe červený halo a základnu mají nažloutlou nebo šedou barvu (1,3). Frekvence jevu může dosahovat až 25 % běžné populace a recidiva problému může být až 50 % (2).

RAS je ve většině případů idiopatický. Možnou příčinou je často místní zranění nebo stres. Mezi další možné příčiny patří systémové onemocnění, nutriční deficit, citlivost nebo alergie na určité potraviny, onemocnění ovlivňující imunitní systém a léky. I když RAS může být spojen s celiakií nebo Behcetovou chorobou, většina případů, kdy se u pacientů objeví tento problém, neexistuje žádná jiná stížnost nebo symptom a pacient je považován za zdravého.

Protože příčina stavu není známa, diagnóza je založena na pacientově anamnéze a na fyzikálním vyšetření. Neexistuje žádný laboratorní test, který by mohl potvrdit nebo negovat stav (4-7).

V lékařské literatuře jsou popsány různé přístupy k léčbě: léčba různými přírodními vitamíny (8), lokální masti (9), dezinfekční prostředky pro lokální léčbu (10), lokální antibiotické masti (11), nesteroidní protizánětlivé masti (NSAID )(12), lokální kortizon-steroidy (13) a dokonce i medikace na bázi imunodepresiv imunitního systému a systematických steroidů (14-16).

Většina z těchto přístupů, které byly dosud vyzkoušeny, poskytla dočasnou úlevu a pouze některé ovládly bolest a vyléčily vředy (16, 9-13).

V minulosti jsme zaznamenali úspěšnou léčbu tří pacientů trpících RAS vitamínem B12 (17). Máme také data týkající se léčby 15 pacientů s RAS. (Tato data dosud nebyla zveřejněna.) Frekvence opruzenin v této skupině byla před léčbou vitamínem B12 v průměru 1,5 epizody za měsíc. Během léčby se frekvence snížila na 0,1 epizody za měsíc. Pokud víme, neexistuje žádný výzkum využívající dvojitě zaslepený design, který by zkoumal léčbu vitaminem B12 u pacientů trpících RAS.

Účel výzkumu:

Zkoumat účinek vitaminu B12 na frekvenci opakujících se aftů v ústech (RAS).

Metody:

Dvojitě zaslepená studie denního podávání sublingválních tablet vitamínu B12 vyrobených společností Solgar (každá tableta obsahuje 1000 mcg vitamínu B12, mannitol, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý, přírodní třešňová příchuť; hmotnost každé tablety je 100 mcg.) oproti placebo tablety (obsahující stejné složky, kromě vitamínu B12). Oba typy tablet budou mít stejný tvar, velikost, barvu a stejnou chuť. Tablety budou zakoupeny od společnosti Solgar v identických krabičkách, 30 tablet v krabičce. Krabice budou očíslovány (1 nebo 2) - podle typu ošetření. Pacient obdrží instrukce o denní léčbě po dobu šesti (6) měsíců, jednu tabletu před spaním).

Velikost vzorku:

V retrospektivní studii, kterou jsme provedli (bude zveřejněna), jsme zjistili, že u 73 % pacientů, kteří dostávali vitamín B12, se nevyskytly žádné opakující se vředy v ústech. Za předpokladu, že u pacientů, kteří nedostávají léčbu vitamínem B12, bude frekvence onemocnění alespoň 90 % a že ve sledované skupině očekáváme, že ne více než 60 % pacientů bude nadále trpět opakujícími se afty , abychom dosáhli úrovně spolehlivosti 95 % a síly 80 %, potřebujeme získat přibližně 38 pacientů ve studijní skupině a 38 pacientů ve skupině s placebem. Za předpokladu, že míra výpadků bude 30 %, potřebujeme nabrat asi 50 pacientů v každé skupině.

Pacienti:

Kandidáti trpící RAS, kteří souhlasí s účastí ve studii, podepíší informovaný souhlas.

Kritérium zařazení:

• Starší 18 let.
• Trpět RAS minimálně po dobu jednoho roku s frekvencí minimálně jedna bolest za měsíc.

Kritérium vyloučení:

• Známá systémová onemocnění souběžná s lézemi v ústech (Behcetova choroba, revmatoidní artritida).
• Nemluví hebrejsky, rusky ani anglicky.
• Pacienti, kteří v posledním roce dostali Vit. B12 v jakékoli formě.
• Pacienti, kteří dostávají jinou léčbu RAS.
• Těhotné nebo kojící matky.
• Pacient známý jako trpící Leberovou optickou atrofií.
• Pacienti trpící psychózou.

Měření účinnosti léčby:

Princip měření:

• Počet výskytů RAS během léčby (počet epizod za měsíc).

Sekundární měření:

• Počet vředů na výskyt RAS.
• Skóre úrovně závažnosti podle stupnice bolesti (vizuální analogová stupnice, VAS), průměr v době výskytu RAS.

Nástroje pro měření:

• Deník událostí
• Registr bolesti

Design výzkumu :

Po obdržení povolení od Helsinského výboru a před zahájením procesu výběru subjektů zaregistrujeme naši výzkumnou studii v Mezinárodním systému klinické registrace (/http://prsinfo.clinicaltrials.gov). Poté přijmeme 20 primářů, kteří se dobrovolně zeptají 200 pacientů každého na opakující se afty v ústech. (Tito pacienti budou ti, kteří přijdou k lékaři z jiných důvodů.) Z těchto 4000 pacientů podle literatury trpí 800 pacientů RAS. Očekáváme, že polovina z nich (asi 400 pacientů) uvede, že problém existuje, a polovina z nich bude souhlasit s účastí ve výzkumné studii. Podle našeho odhadu bude kritéria pro zařazení/vyloučení dodržovat asi 200 pacientů.

Všichni pacienti, kteří jsou připraveni zúčastnit se studie, obdrží od svého lékaře číslo mobilního telefonu nosního a ušního lékaře (G.Z.) a lékař požádá pacienta, aby kontaktoval G.Z. když mají aftu. Kromě toho lékař pacienta také poskytne pacientovi písemný souhrn zdravotního stavu, který bude zahrnovat všechna chronická onemocnění, citlivost na léky a lékařské ošetření. Pacient předá tento souhrn jednomu z vyšetřovatelů ((IV, YP, RP, IR,), když se s ním setkají. Pacient poté kontaktuje G.Z. a bude jím vyšetřen do 48 hodin poté, co se vřed (y) zjevně ujistí, že jde ve skutečnosti o recidivující aftózní stomatitidu.

Pokud pacient skutečně trpí aftózní stomatitidou, G.Z. předá informace o pacientovi jednomu z vyšetřovatelů. Jeden z vyšetřovatelů bude pacienta kontaktovat a domluví si s ním schůzku příští týden.

Setkání s pacienty:

Sto (100) z prvních pacientů, u kterých se zjistí, že trpí aftózní stomatitidou a kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení, obdrží podrobné vysvětlení v jednom z jazyků, hebrejštině, ruštině, angličtině, o účelech studie, výzkumu design, rizika spojená s výzkumem a možné vedlejší účinky. Ti pacienti, kteří podepíší formulář informovaného souhlasu, budou poté zařazeni do studie.

Na této schůzce pak zkoušející vyplní formulář obsahující sociodemografické údaje, podrobnou anamnézu týkající se RAS (včetně počtu let, kdy pacient RAS trpěl, frekvence potíží v posledním roce, léčby, kterou pacient absolvoval pro RAS v minulosti). Lékař také změří výšku, váhu a krevní tlak.

Subjektům bude také proveden krevní test na měření hladiny vit. B12. (Vzorek bude během několika příštích hodin odstředěn a sérum bude uchováváno ve zmrazeném stavu, dokud nebude test dokončen.) Protože v naší retrospektivní studii (bude publikována) jsme nenašli žádný rozdíl ve výsledku léčby mezi lidmi s pacienty s vysokou a nízkou hladinou vit. B12 v krvi, hladina vit. B12 nebyl zahrnut jako kritérium pro zařazení nebo vyloučení do studie.

Pacienti obdrží instrukce týkající se vyplnění „Denníku bolesti“ a použití VAS. Pacienti dostanou termín za další měsíc. Obdrží také číslo mobilního telefonu jednoho z vyšetřovatelů, aby jej mohli kontaktovat, pokud a když se objeví neočekávaný vedlejší účinek.

Subjekty zařazené do studie budou náhodně rozděleny do dvou skupin (studijní skupina a kontrolní skupina).

Schůzky s výzkumným asistentem 1:

Po měsíci od setkání s vyšetřovatelem se každý pacient setká s výzkumným asistentem 1 (lékařem), který shromáždí „Denník bolestí“ a dá pacientovi lahvičku s 30 tabletami účinných látek nebo placeba, podle toho, do jaké skupiny patří (Kontrola nebo Studie). Pacient obdrží šest (6) dalších schůzek (jednou za měsíc). O celé sérii schůzek bude rozhodnuto předem. Několik dní před každou schůzkou zatelefonuje výzkumný asistent 1 pacientovi a připomene mu, kdy a kde bude schůzka.

Během každého ze šesti schůzek dá pacient výzkumnému asistentovi 1 „Deník bolestivých bolestí“, podá zprávu o nových tabletách, které začal užívat poslední měsíc, a výzkumný asistent spočítá, kolik tablet ještě zbývá. lahvičku a uvede případné vedlejší účinky. Na konci setkání pacient obdrží lahvičku s tabletami na další měsíc.

Aby se ověřila skutečnost, že vyšetřovatelé nevěděli, kterému pacientovi byla podána jaká léčba, bude každý vyšetřovatel požádán, aby „uhádl“, jaký typ léčby každý pacient dostal.

Randomizace:

Randomizaci provedl výzkumný asistent 2. Po přidělení pořadového čísla každému subjektu hodí výzkumný asistent mincí, podle které určí, do které skupiny bude subjekt patřit. Toto číslo pro skupinu pak bude zaznamenáno na formuláři.

Zajištění "dvojitého slepého" designu: Aby vyšetřovatelé nevěděli, do které skupiny subjekt patří, bude kód randomizace uložen v počítači pod chráněným uživatelským jménem a heslo bude znát pouze výzkumný asistent 2 (odpovědný za randomizaci, kdo bude jediný, kdo ví, ve které krabici, č. 1 nebo č. 2, je účinná látka Vit. B12. Kód, který byl přidělen do polí pro vyšetřovatele, bude odhalen až po zpracování dat. Výzkumní asistenti se nebudou podílet na zpracování dat.

Výzkumný asistent 2 (odpovědný za randomizaci a znalost kódu na lahvích) se se subjekty nesetká a nebude o subjektech vědět žádné informace.

Statistická analýza:

Data zadá a zpracuje Research Assistant 3 v Epi-Info-Data 6.

Statistickou analýzu provedou vyšetřovatelé s pomocí dalšího výzkumného asistenta (statistika) pomocí SPSS. Pro statistickou analýzu se použije t-test a 2 s hladinou spolehlivosti P < 0,05.

Reference

1. Ship JA, Chavez EM, Doerr PA, Henson BS, Sarmadi M. Recidivující aftózní stomatitida. Quintessence Int 2000; 31:95-112.
2. Barrons RW. Léčebné strategie pro recidivující orální afty. Am J Health Syst Pharm 2001; 58:41-50.
3. Porter SR, Hegarty A, Kaliakatsou F, Hodgson TA, Scully C. Recidivující aftózní stomatitida. Clin Dermatol 2000; 18:569-78.
4. Piskin S, Sayan C, Durukan N, Senol M. Hladiny železa, feritinu, kyseliny listové a vitaminu B12 v séru u rekurentní aftózní stomatitidy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16:66-7.
5. Wray D, Ferguson MM, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg JH. Recidivující afty: léčba vitamínem B12, kyselinou listovou a železem. BMJ 1975; 2:490-3.
6. Barnadas MA, Remacha A, Condomines J, de Moragas JM. Hematologické nedostatky u pacientů s recidivujícími orálními afty. Med Clin (Barc) 1997; 109:85-7.
7. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, Hayrinen-Immonen R. Recidivující afty dnes: přehled rostoucích znalostí. Int J Oral Maxillofac Implants 2004; 33:221-34.
8. Pedersen A, Hougen HP, Klausen B, Winther K. LongoVital v prevenci recidivující aftózní ulcerace. J Oral Pathol Med 1990; 19:371-5.
9. Řezník D, O'Daniels CM. Klinické hodnocení léčby nového topického perorálního léku. Compend Contin Educ Dent Suppl 2001; 32:17-21.
10. Meiller TF, Kutcher MJ, Overholser CD, Niehaus C, DePaola LG, Siegel MA. Účinek antimikrobiální ústní vody na recidivující aftózní ulcerace. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1991; 72:425-9.
11. Kerr AR, Drexel CA, Spielman AI. Účinnost a bezpečnost 50 mg pastilek draselného penicilinu G pro recidivující afty. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:685-94.
12. Murray B, McGuinness N, Biagioni P, Hyland P, Lamey PJ. Srovnávací studie účinnosti přípravku Aphtheal při léčbě recidivujících menších aftózních ulcerací. J Oral Pathol Med 2005; 34:413-9.
13. Gonzalez-Moles MA, Morales P, Rodriguez-Archilla A, Isabel IR, Gonzalez-Moles S. Léčba těžkých chronických orálních erozivních lézí klobetasol propionátem ve vodném roztoku. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93:264-70.
14. Hutchinson VA, Angenend JL, Mok WL, Cummins JM, Richards AB. Chronická recidivující aftózní stomatitida: perorální léčba nízkou dávkou interferonu alfa. Mol Biother 1990; 2:160-4.
15. Katz J, Langevitz P, Shemer J, Barak S, Livneh A. Prevence rekurentní aftózní stomatitidy s kolchicinem: otevřená studie. J Am Acad Dermatol 1994; 31(3 Pt 1):459-61.
16. Femiano F, Gombos F, Scully C. Recidivující aftózní stomatitida nereagující na topické kortikosteroidy: studie komparativních terapeutických účinků systémového prednisonu a systémového sulodexidu. Int J Dermatol 2003; 42:394-7.
17. Volkov I, Rudoy I, Abu-Rabia U, Masalha T, Masalha R. Recidivující aptózní stomatitida reagující na léčbu vitamínem B12. Can Fam Phys 2005; 51:844-5.