Vitamina B12 oral como tratamento potencial da estomatite aftosa recorrente

Embasamento Científico:

Aftas dolorosas recorrentes na boca (estomatite aftosa recorrente, EAR) são um fenômeno comum na medicina primária (1,2). O termo "aphthai" em grego significa uma condição dentro da boca e é atribuído a Hipócrates. (1) A EAR é caracterizada por aftas pequenas, recorrentes e dolorosas na boca. Essas feridas têm ulcerações arredondadas ou elípticas características com bordas afiadas. As feridas têm um halo vermelho ao seu redor e uma base de cor amarelada ou cinza (1,3). A frequência do fenômeno pode chegar a 25% da população geral e a recorrência do problema pode chegar a 50% (2).

A EAR é idiopática na maioria dos casos. Uma causa possível é freqüentemente uma lesão local ou estresse. Outras causas possíveis incluem doenças sistêmicas, deficiência nutricional, sensibilidade ou alergia a certos alimentos, doenças que afetam o sistema imunológico e medicamentos. Embora a EAR possa estar associada à doença celíaca ou à doença de Behçet, na maioria dos casos os pacientes apresentam esse problema, não há outra queixa ou sintoma e o paciente é considerado saudável.

Como a causa da doença é desconhecida, o diagnóstico é baseado na história do paciente e no exame físico. Não há nenhum teste de laboratório que possa comprovar ou negar a condição (4-7).

Na literatura médica são descritas diferentes abordagens de tratamento: tratamento com várias vitaminas naturais (8), pomadas locais (9), agentes desinfetantes para tratamento local (10), pomadas antibióticas locais (11), pomadas anti-inflamatórias não esteróides (AINE )(12), cortisona-esteróides locais (13) e até medicamentos à base de imunodepressores do sistema imunológico e esteróides sistemáticos (14-16).

A maioria dessas abordagens que foram tentadas até agora deram alívio temporário e apenas algumas controlaram a dor e curaram as feridas (16, 9-13).

No passado, relatamos o tratamento bem-sucedido de três pacientes que sofriam de RAS com vitamina B12 (17). Também temos dados sobre o tratamento de 15 pacientes com EAR. (Esses dados ainda não foram publicados.) A frequência de feridas neste grupo foi em média de 1,5 episódios por mês antes do tratamento com vitamina B12. Durante o tratamento, a frequência diminuiu para 0,1 episódio por mês. Tanto quanto sabemos, não há nenhuma pesquisa usando um desenho duplo-cego que investigou o tratamento com vitamina B12 de pacientes que sofrem de EAR.

Objetivo da pesquisa:

Investigar o efeito da vitamina B12 na frequência de aftas recorrentes na boca (RAS).

Métodos:

Um estudo duplo-cego de administração diária de comprimidos sublinguais de vitamina B12 fabricados pela Solgar (cada comprimido contendo 1000 mcg. de vitamina B12, manitol, ácido esteárico, estearato de magnésio, sabor natural de cereja; peso de cada comprimido é de 100 mcg.) comprimidos de placebo (contendo os mesmos ingredientes, exceto a vitamina B12). Os dois tipos de comprimidos terão a mesma forma, tamanho, cor e terão o mesmo sabor. Os comprimidos serão adquiridos da Solgar Company em caixas idênticas, 30 comprimidos por caixa. As caixas serão numeradas (1 ou 2) - de acordo com o tipo de tratamento. O paciente receberá instruções sobre o tratamento diário por um período de seis (6) meses, um comprimido antes de dormir).

Tamanho da amostra:

Em um estudo retrospectivo que fizemos (a ser publicado), descobrimos que 73% dos pacientes que receberam vitamina B12 não tiveram incidentes recorrentes de aftas na boca. Assumindo que entre os pacientes que não recebem o tratamento com vitamina B12 a frequência da doença será de pelo menos 90%, e que no grupo de estudo esperamos que não mais de 60% dos pacientes continuem a sofrer de aftas recorrentes , para atingir um nível de confiança de 95% e um poder de 80%, precisamos recrutar cerca de 38 pacientes no grupo de estudo e 38 pacientes no grupo placebo. Com a suposição de que a taxa de abandono será de 30%, precisamos recrutar cerca de 50 pacientes em cada grupo.

Pacientes:

Os candidatos com EAR que concordarem em participar do estudo assinarão um termo de consentimento informado.

Critério de inclusão:

• Mais de 18 anos.
• Sofrer de EAR há pelo menos um ano com frequência de pelo menos uma ferida por mês.

Critério de Exclusão:

• Doenças sistêmicas conhecidas concomitantes com lesões na boca (doença de Behçet, artrite reumatoide).
• Não fala hebraico, russo ou inglês.
• Pacientes que receberam no último ano Vit. B12 em qualquer forma.
• Pacientes que recebem outro tratamento para EAR.
• Mães grávidas ou amamentando.
• Paciente conhecido como portador de atrofia óptica de Leber.
• Pacientes que sofrem de psicose.

Medição da eficácia do tratamento:

Medição principal:

• Número de ocorrências de RAS durante o tratamento (número de episódios por mês).

Medições secundárias:

• Número de feridas por ocorrência de RAS.
• Escore do nível de gravidade de acordo com uma escala de dor (escala visual analógica, VAS), média no momento da ocorrência da EAR.

Ferramentas de medição:

• diário de ocorrência
• Registro de dor

Projeto de pesquisa:

Depois de receber a permissão do Comitê de Helsinque e antes de iniciar o processo de seleção dos participantes, registraremos nosso estudo de pesquisa no Sistema Internacional de Registro Clínico (/http://prsinfo.clinicaltrials.gov). Em seguida, recrutaremos 20 médicos primários que se voluntariarão para perguntar a 200 pacientes cada um sobre aftas recorrentes na boca. (Esses pacientes serão aqueles que procuram o médico por outros motivos.) Desses 4.000 pacientes segundo a literatura, 800 sofrem de EAR. Esperamos que metade deles (cerca de 400 pacientes) relatem que o problema existe e metade deles concorde em participar do estudo de pesquisa. Segundo nossa estimativa, cerca de 200 pacientes aderirão aos critérios de inclusão/exclusão.

Todos os pacientes que estiverem prontos para participar do estudo receberão de seu médico o número do celular do médico de Nariz, Garganta e Ouvido (G.Z.) e o médico solicitará que o paciente entre em contato com G.Z. quando eles têm uma afta. Além disso, o médico do paciente também fornecerá ao paciente uma sinopse de saúde por escrito, que incluirá quaisquer doenças crônicas, sensibilidade a medicamentos e tratamento médico. O paciente dará esta sinopse a um dos investigadores ((IV, YP, RP, IR,) quando se encontrarem com ele. O paciente entrará em contato com G.Z. e será examinado por ele dentro de 48 horas após o aparecimento da(s) afta(s) para verificar se a condição é realmente estomatite aftosa recorrente.

Se o paciente realmente sofre de estomatite aftosa, G.Z. entregará as informações do paciente a um dos investigadores. Um dos investigadores entrará em contato com o paciente e marcará uma consulta com ele na próxima semana.

Encontros com os pacientes:

Cem (100) dos primeiros pacientes que sofrem de estomatite aftosa e que atendem aos critérios de inclusão/exclusão receberão uma explicação detalhada em um dos idiomas, hebraico, russo, inglês, sobre os objetivos do estudo, a pesquisa projeto, os riscos envolvidos na pesquisa e possíveis efeitos colaterais. Os pacientes que assinarem o formulário de consentimento informado serão incluídos no estudo.

Nesta reunião, o investigador preencherá um formulário com dados sócio-demográficos, uma anamnese detalhada sobre a EAR (incluindo número de anos que o paciente sofre de EAR, frequência do problema no último ano, tratamento que o paciente recebeu para RAS no passado). O médico também fará medições de altura, peso e pressão arterial.

Os sujeitos também farão um exame de sangue para medir o nível de Vit. B12. (A amostra será centrifugada nas próximas horas e o soro será mantido congelado até a realização do teste.) Visto que em nosso estudo retrospectivo (a ser publicado) não encontramos diferença no resultado do tratamento entre pessoas com pacientes com altos e baixos níveis de Vit. B12 em seu sangue, o nível de Vit. A B12 não foi incluída como critério de inclusão ou exclusão no estudo.

Os pacientes receberão orientações quanto ao preenchimento do "Diário de Aftas" e ao uso da EVA. Os pacientes terão uma consulta em outro mês. Eles também receberão o número do celular de um dos investigadores para contatá-lo se e quando ocorrer um efeito colateral inesperado.

Os sujeitos incluídos no estudo serão divididos aleatoriamente em dois grupos (grupo de estudo e grupo controle).

Reuniões com o Assistente de Pesquisa 1:

Após um mês do encontro com o pesquisador, cada paciente se encontrará com o Assistente de Pesquisa 1 (médico), que coletará o "Diário de Aftas" e dará ao paciente um frasco com 30 comprimidos de princípios ativos ou placebo, de acordo com qual grupo ele pertence (Controle ou Estudo). O paciente receberá mais seis (6) consultas (uma vez por mês). Toda a série de compromissos será decidida com antecedência. Alguns dias antes de cada consulta, o Assistente de Pesquisa 1 telefonará para o paciente e o lembrará quando e onde será a consulta.

Durante cada um dos seis encontros, o paciente entregará ao Auxiliar de Pesquisa 1 o "Diário de Aftas", ele relatará os novos comprimidos que começou a tomar no último mês e o Auxiliar de Pesquisa contará quantos comprimidos restam em o frasco e listará os efeitos colaterais, se houver. Ao final do encontro o paciente receberá o frasco de comprimidos para o próximo mês.

Para verificar o fato de que os investigadores não sabiam qual paciente recebeu qual tratamento, cada investigador será solicitado a "adivinhar" qual tipo de tratamento cada paciente recebeu.

Randomization:

A randomização foi feita pelo Auxiliar de Pesquisa 2. Ao atribuir um número de série para cada sujeito, o Auxiliar de Pesquisa lançará uma moeda, segundo a qual determinará a qual grupo o sujeito pertencerá. Este número para o grupo será registrado no formulário.

Garantia do delineamento "duplo cego": Para que os investigadores não saibam a qual grupo o sujeito pertence, o código da randomização será salvo no computador de forma protegida pelo nome de usuário e a senha será de conhecimento apenas do Assistente de Pesquisa 2 (responsável pela randomização, que será o único a saber em qual caixa, nº 1 ou nº 2, está o princípio ativo, Vit. B12. O código que foi atribuído às caixas para os investigadores só será revelado após o processamento dos dados. Os assistentes de pesquisa não participarão do processamento de dados.

O Assistente de Pesquisa 2 (responsável pela randomização e conhecimento do código dos frascos) não se encontrará com os sujeitos e não saberá nenhuma informação sobre os sujeitos.

Análise estatística:

Os dados serão inseridos e processados ​​pelo Assistente de Pesquisa 3 no Epi-Info-Data 6.

A análise estatística será feita pelos investigadores com o auxílio de outro assistente de pesquisa (estatístico) usando o SPSS. Para análise estatística será utilizado o teste t e 2 com nível de confiança de P< 0,05.

Referências

1. Ship JA, Chavez EM, Doerr PA, Henson BS, Sarmadi M. Estomatite aftosa recorrente. Quintessência Int 2000; 31:95-112.
2. Barrons RW. Estratégias de tratamento para úlceras aftosas orais recorrentes. Am J Health Syst Pharm 2001; 58:41-50.
3. Porter SR, Hegarty A, Kaliakatsou F, Hodgson TA, Scully C. Estomatite aftosa recorrente. Clin Dermatol 2000; 18:569-78.
4. Piskin S, Sayan C, Durukan N, Senol M. Ferro sérico, ferritina, ácido fólico e níveis de vitamina B12 na estomatite aftosa recorrente. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16:66-7.
5. Wray D, Ferguson MM, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg JH. Aftas recorrentes: tratamento com vitamina B12, ácido fólico e ferro. BMJ 1975; 2:490-3.
6. Barnadas MA, Remacha A, Condomines J, de Moragas JM. [Deficiências hematológicas em pacientes com aftas orais recorrentes]. Med Clin (Barc) 1997; 109:85-7.
7. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, Hayrinen-Immonen R. Úlceras aftosas recorrentes hoje: uma revisão do conhecimento crescente. Int J Oral Maxillofac Implants 2004; 33:221-34.
8. Pedersen A, Hougen HP, Klausen B, Winther K. LongoVital na prevenção da ulceração aftosa recorrente. J Oral Pathol Med 1990; 19:371-5.
9. Reznik D, O'Daniels CM. Avaliação do tratamento clínico de um novo medicamento oral tópico. Compend Contin Educ Dent Suppl 2001; 32:17-21.
10. Meiller TF, Kutcher MJ, Overholser CD, Niehaus C, DePaola LG, Siegel MA. Efeito de um enxaguatório bucal antimicrobiano em ulcerações aftosas recorrentes. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1991; 72:425-9.
11. Kerr AR, Drexel CA, Spielman AI. A eficácia e segurança de 50 mg de penicilina G pastilhas de potássio para úlceras aftosas recorrentes. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:685-94.
12. Murray B, McGuinness N, Biagioni P, Hyland P, Lamey PJ. Um estudo comparativo da eficácia de Aphtheal no tratamento da ulceração aftosa menor recorrente. J Oral Pathol Med 2005; 34:413-9.
13. Gonzalez-Moles MA, Morales P, Rodriguez-Archilla A, Isabel IR, Gonzalez-Moles S. Tratamento de lesões erosivas orais crônicas graves com propionato de clobetasol em solução aquosa. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93:264-70.
14. Hutchinson VA, Angenend JL, Mok WL, Cummins JM, Richards AB. Estomatite aftosa crônica recorrente: tratamento oral com baixa dose de interferon alfa. Mol Biother 1990; 2:160-4.
15. Katz J, Langevitz P, Shemer J, Barak S, Livneh A. Prevenção de estomatite aftosa recorrente com colchicina: um ensaio aberto. J Am Acad Dermatol 1994; 31(3 Pt 1):459-61.
16. Femiano F, Gombos F, Scully C. Estomatite aftosa recorrente sem resposta a corticosteróides tópicos: um estudo dos efeitos terapêuticos comparativos de prednisona sistêmica e sulodexida sistêmica. Int J Dermatol 2003; 42:394-7.
17. Volkov I, Rudoy I, Abu-Rabia U, Masalha T, Masalha R. Estomatite aftosa recorrente responsiva ao tratamento com vitamina B12. Can Fam Phys 2005; 51:844-5.