口服维生素 B12 作为复发性口疮性口炎的潜在治疗方法

科学背景：

口腔内复发性疼痛性口腔溃疡（复发性口疮性口炎，RAS）是初级医学中的常见现象 (1,2)。 希腊语中的术语“aphthai”是指口腔内的病症，归因于希波克拉底。 (1) RAS 的特征是口腔内出现小的、反复发作的、疼痛的口腔溃疡。 这些溃疡具有特征性的圆形或椭圆形溃疡，边缘锋利。 疮周围有红色光晕，底部呈淡黄色或灰色 (1,3)。 这种现象的发生频率可能​​高达一般人群的 25%，问题的复发率可能高达 50% (2)。

RAS 在大多数情况下是特发性的。 可能的原因通常是局部损伤或压力。 其他可能的原因包括全身性疾病、营养缺乏、对某些食物敏感或过敏、影响免疫系统的疾病和药物治疗。 尽管 RAS 可能与乳糜泻或白塞氏病有关，但大多数患者出现此问题时没有其他不适或症状，并且患者被认为是健康的。

由于病因不明，诊断基于患者的病史和体格检查。 没有实验室测试可以证实或否定这种情况 (4-7)。

医学文献中描述了不同的治疗方法：使用各种天然维生素 (8)、局部药膏 (9)、用于局部治疗的消毒剂 (10)、局部抗生素药膏 (11)、非甾体抗炎药膏 (NSAID) )(12)、局部可的松类固醇 (13)，甚至是基于免疫系统免疫抑制剂和系统性类固醇 (14-16) 的药物治疗。

迄今为止尝试过的这些方法中的大多数都可以暂时缓解疼痛，只有一些可以控制疼痛并治愈疮 (16, 9-13)。

过去，我们曾报道用维生素 B12 成功治疗了三名患有 RAS 的患者 (17)。 我们还有关于 15 名 RAS 患者治疗的数据。 （此数据尚未公布。） 在使用维生素 B12 治疗之前，该组中的溃疡发生频率平均为每月 1.5 次。 在治疗期间，频率减少到每月 0.1 次。 据我们所知，还没有研究使用双盲设计来调查维生素 B12 对 RAS 患者的治疗效果。

研究目的：

研究维生素 B12 对复发性口腔溃疡 (RAS) 发生率的影响。

方法：

Solgar 制造的舌下含服维生素 B12 片剂的每日双盲研究（每片含 1000 微克维生素 B12、甘露醇、硬脂酸、硬脂酸镁、天然樱桃味；每片重量为 100 微克）反对安慰剂片（含有相同的成分，但维生素 B12 除外）。 这两种药片的形状、大小、颜色和味道都相同。 这些药片将从 Solgar 公司购买，装在相同的盒子里，每盒 30 片。 盒子将根据治疗类型进行编号（1 或 2）。 患者将接受为期六 (6) 个月的日常治疗说明，睡前服用一片）。

样本量：

在我们完成的一项回顾性研究（即将发表）中，我们发现接受维生素 B12 治疗的患者中有 73% 没有复发口腔溃疡。 假设在未接受维生素 B12 治疗的患者中，该疾病的发生频率至少为 90%，并且我们预计在研究组中，不超过 60% 的患者将继续患上复发性口腔溃疡，为了达到 95% 的置信水平和 80% 的功效，我们需要在研究组中招募约 38 名患者，在安慰剂组中招募 38 名患者。 假设退出率为 30%，我们需要在每组中招募大约 50 名患者。

患者：

同意参加研究的患有RAS的候选人将签署知情同意书。

纳入标准：

• 18岁以上。
• 患有 RAS 至少一年，频率至少每月一次。

排除标准：

• 已知全身性疾病并发口腔病变（白塞氏病、类风湿性关节炎）。
• 不会说希伯来语、俄语或英语。
• 去年接受过维生素的患者。 任何形式的 B12。
• 接受其他 RAS 治疗的患者。
• 怀孕或哺乳的母亲。
• 患者被称为患有 Leber 视神经萎缩症。
• 患有精神病的患者。

治疗效果的测量：

测量原理：

• 治疗期间发生 RAS 的次数（每月发作次数）。

二次测量：

• 每次 RAS 出现的疮数。
• 根据疼痛量表（视觉模拟量表，VAS）的严重程度评分，RAS 发生时的平均值。

测量工具：

• 事件日记
• 疼痛记录

研究设计 ：

在获得赫尔辛基委员会的许可后，在开始受试者选择过程之前，我们将在国际临床注册系统 (/http://prsinfo.clinicaltrials.gov) 注册我们的研究。 然后，我们将招募 20 名初级医师，他们将自愿询问 200 名患者，每名患者有关口腔复发性溃疡的问题。 （这些患者将是那些因其他原因来找医生的人。） 根据文献，在这 4000 名患者中，有 800 名患者患有 RAS。 我们预计其中一半（约 400 名患者）会报告存在问题，并且其中一半会同意参与研究。 根据我们的估计，大约 200 名患者将遵守纳入/排除标准。

所有准备好参加研究的患者将从他们的医生那里收到鼻喉耳科医生 (G.Z.) 的手机号码，并且医生会要求患者联系 G.Z.当他们有口腔溃疡时。 此外，患者的医生还将给患者一份书面的健康概要，其中将包括任何慢性疾病、对药物和药物治疗的敏感性。 当他们与一位研究者（（IV，YP，RP，IR）会面时，患者将把这个概要交给他。 然后患者将联系 G.Z.并将在出现口腔溃疡后 48 小时内由他进行检查，以确定该病症实际上是复发性口疮性口炎。

如果患者确实患有口疮性口炎，G.Z.会将患者的信息交给其中一名研究人员。 其中一名研究人员将联系患者并在下周与他预约。

与患者的会面：

一百 (100) 名第一批被发现患有口疮性口炎并符合纳入/排除标准的患者将收到关于研究目的、研究目的、希伯来语、俄语、英语中一种语言的详细解释设计、研究中涉及的风险以及可能的副作用。 那些签署知情同意书的患者将被纳入研究。

在这次会议上，研究人员将填写一份表格，其中包括社会人口统计数据、有关 RAS 的详细病历（包括患者患有 RAS 的年数、过去一年出现问题的频率、患者接受的治疗）过去的 RAS）。 医生还会测量身高、体重和血压。

受试者还将进行血液测试以测量 Vit 水平。 B12. （样本将在接下来的几个小时内进行离心，血清将保持冷冻状态直至测试完成。） 因为在我们的回顾性研究（即将发表）中，我们没有发现维生素水平高和低的患者之间的治疗结果有任何差异。 他们血液中的 B12，Vit 的水平。 B12 未作为纳入或排除研究的标准。

患者将收到有关填写“溃疡疮日记”和使用 VAS 的说明。 患者将在另一个月内预约。 他们还将收到其中一名研究人员的手机号码，以便在发生意外副作用时与他联系。

纳入研究的受试者将随机分为两组（研究组和对照组）。

与研究助理 1 的会面：

在他们与研究者会面一个月后，每位患者将与研究助理 1（医师）会面，他将收集“溃疡疮日记”并给患者一瓶装有 30 片活性成分或安慰剂的药片，根据他属于哪个组（对照或研究）。 患者将再接受六 (6) 次预约（每月一次）。 整个系列的任命将提前决定。 在每次预约前几天，研究助理 1 会打电话给患者并提醒他预约的时间和地点。

在六次会面中，患者每次都将“溃疡疮日记”交给研究助理 1，他将报告他上个月开始服用的新药片，研究助理将数一数剩余的药片数瓶子，并会列出副作用，如果有的话。 会议结束时，患者将收到下个月的一瓶药片。

为了核实调查人员不知道哪个患者接受了哪种治疗这一事实，将要求每个调查人员“猜测”每个患者接受了哪种类型的治疗。

随机化：

随机化由研究助理 2 完成。在为每个受试者分配一个序列号后，研究助理将掷硬币，他将根据该硬币确定受试者属于哪个组。 然后，该组的编号将记录在表格上。

“双盲”设计保证：为了让研究者不知道受试者属于哪个组别，随机化的代码将以用户名保护的方式保存在电脑中，密码只有研究助理知道2（负责随机化，谁将是唯一知道哪个盒子（1 号或 2 号）中含有活性成分 Vit。 B12. 只有在处理完数据后，才会显示分配给调查人员的盒子的代码。 研究助理不参与数据处理。

研究助理 2（负责随机化并知道瓶子上的代码）不会与受试者会面，也不会知道有关受试者的任何信息。

统计分析：

数据将由 Research Assistant 3 在 Epi-Info-Data 6 中输入和处理。

统计分析将由研究人员在另一名研究助理（统计学家）的协助下使用 SPSS 完成。 对于统计分析，将使用 t 检验和 2，置信水平为 P<0.05。

参考

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3. Porter SR、Hegarty A、Kaliakatsou F、Hodgson TA、Scully C. 复发性口疮性口炎。 临床皮肤病学 2000； 18:569-78。
4. Piskin S、Sayan C、Durukan N、Senol M. 复发性口疮性口炎中的血清铁、铁蛋白、叶酸和维生素 B12 水平。 J Eur Acad Dermatol Venereol 2002； 16:66-7。
5. Wray D、Ferguson MM、Mason DK、Hutcheon AW、Dagg JH。 复发性口疮：用维生素 B12、叶酸和铁进行治疗。 英国医学杂志 1975； 2:490-3。
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8. Pedersen A、Hougen HP、Klausen B、Winther K. LongoVital 用于预防复发性阿弗他溃疡。 J Oral Pathol Med 1990； 19:371-5。
9. Reznik D, O'Daniels CM。 一种新型局部口服药物的临床治疗评价。 Compend Contin Educ Dent 增刊 2001； 32:17-21。
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