Doustna witamina B12 jako potencjalne leczenie nawracającego aftowego zapalenia jamy ustnej

Tło naukowe:

Nawracające bolesne owrzodzenia jamy ustnej (nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej, RAS) są częstym zjawiskiem w medycynie podstawowej (1,2). Termin „aphthai” w języku greckim oznacza stan w jamie ustnej i jest przypisywany Hipokratesowi. (1) RAS charakteryzuje się małymi, nawracającymi, bolesnymi rakami w jamie ustnej. Te rany mają charakterystyczne okrągłe lub eliptyczne owrzodzenia z ostrymi krawędziami. Rany mają otaczającą je czerwoną obwódkę i podstawę o żółtawym lub szarym zabarwieniu (1,3). Częstość występowania tego zjawiska może sięgać nawet 25% populacji ogólnej, a nawrót problemu może sięgać nawet 50% (2).

RAS jest w większości przypadków idiopatyczny. Możliwą przyczyną jest często miejscowy uraz lub stres. Inne możliwe przyczyny to choroby ogólnoustrojowe, niedobory żywieniowe, wrażliwość lub alergia na niektóre pokarmy, choroby wpływające na układ odpornościowy i leki. Chociaż RAS może być powiązany z celiakią lub chorobą Behceta, w większości przypadków pacjenci mają ten problem, nie ma innych dolegliwości ani objawów, a pacjent jest uważany za zdrowego.

Ponieważ przyczyna choroby jest nieznana, diagnoza opiera się na historii pacjenta i badaniu przedmiotowym. Nie ma testu laboratoryjnego, który mógłby potwierdzić lub zanegować ten stan (4-7).

W literaturze medycznej opisano różne podejścia do leczenia: leczenie różnymi naturalnymi witaminami (8), miejscowe maści (9), środki dezynfekcyjne do leczenia miejscowego (10), miejscowe maści antybiotykowe (11), niesteroidowe maści przeciwzapalne (NLPZ) )(12), miejscowe kortyzon-steroidy (13), a nawet leki na bazie immunodepresantów układu immunologicznego i sterydów systematycznych (14-16).

Większość z tych metod, które zostały wypróbowane do tej pory, przyniosła tymczasową ulgę i tylko niektóre opanowały ból i wyleczyły rany (16, 9-13).

W przeszłości donieśliśmy o pomyślnym leczeniu trzech pacjentów cierpiących na RAS za pomocą witaminy B12 (17). Posiadamy również dane dotyczące leczenia 15 pacjentów z RAS. (Dane te nie zostały jeszcze opublikowane). Częstość występowania owrzodzeń w tej grupie wynosiła średnio 1,5 epizodu na miesiąc przed rozpoczęciem leczenia witaminą B12. W trakcie leczenia częstość spadła do 0,1 epizodu na miesiąc. O ile nam wiadomo, nie ma badań wykorzystujących podwójnie ślepą próbę, które dotyczyłyby leczenia witaminą B12 pacjentów cierpiących na RAS.

Cel badania:

Zbadanie wpływu witaminy B12 na częstość nawracających aft w jamie ustnej (RAS).

Metody:

Badanie z podwójnie ślepą próbą codziennego podawania podjęzykowych tabletek witaminy B12 wyprodukowanych przez firmę Solgar (każda tabletka zawiera 1000 mcg witaminy B12, mannitol, kwas stearynowy, stearynian magnezu, naturalny aromat wiśniowy; waga każdej tabletki to 100 mcg) w przeciwieństwie do tabletki placebo (zawierające te same składniki, z wyjątkiem witaminy B12). Oba rodzaje tabletek będą miały ten sam kształt, rozmiar, kolor i ten sam smak. Tabletki zostaną zakupione od firmy Solgar w identycznych pudełkach, po 30 tabletek w pudełku. Pojemniki będą ponumerowane (1 lub 2) - w zależności od rodzaju zabiegu. Pacjent otrzyma instrukcje dotyczące codziennego leczenia przez okres sześciu (6) miesięcy, jedna tabletka przed pójściem spać).

Wielkość próbki:

W przeprowadzonym przez nas badaniu retrospektywnym (które ma zostać opublikowane) stwierdziliśmy, że u 73% pacjentów, którzy otrzymywali witaminę B12, nie wystąpiły nawracające przypadki aft w jamie ustnej. Zakładając, że wśród pacjentów, którzy nie otrzymują witaminy B12, częstość występowania choroby wyniesie co najmniej 90%, aw grupie badanej spodziewamy się, że nie więcej niż 60% pacjentów będzie nadal cierpieć z powodu nawracających aft , aby osiągnąć poziom ufności 95% i moc 80%, musimy zrekrutować około 38 pacjentów z grupy badanej i 38 pacjentów z grupy placebo. Przy założeniu, że wskaźnik rezygnacji wyniesie 30%, musimy zrekrutować około 50 pacjentów w każdej grupie.

Pacjenci:

Kandydaci cierpiący na RAS, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, podpiszą formularz świadomej zgody.

Kryterium włączenia:

• powyżej 18 lat.
• Cierpienie na RAS co najmniej przez rok z częstotliwością co najmniej jednego bólu w miesiącu.

Kryterium wykluczenia:

• Znane choroby ogólnoustrojowe współistniejące ze zmianami w jamie ustnej (choroba Behceta, reumatoidalne zapalenie stawów).
• Nie mówi po hebrajsku, rosyjsku ani angielsku.
• Pacjenci, którzy otrzymywali w ciągu ostatniego roku wit. B12 w dowolnej formie.
• Pacjenci otrzymujący inne leczenie RAS.
• Matki w ciąży lub karmiące.
• Pacjent znany jako cierpiący na zanik nerwu wzrokowego Lebera.
• Pacjenci cierpiący na psychozę.

Pomiar skuteczności leczenia:

Zasada pomiaru:

• Liczba wystąpień RAS w trakcie leczenia (liczba epizodów w miesiącu).

Pomiary wtórne:

• Liczba owrzodzeń na wystąpienie RAS.
• Ocena poziomu nasilenia według skali bólu (wizualna skala analogowa, VAS), średnia w momencie wystąpienia RAS.

Narzędzia pomiarowe:

• Dziennik zdarzeń
• Rejestr bólu

Projekt badawczy :

Po otrzymaniu zgody Komitetu Helsińskiego i przed rozpoczęciem procesu selekcji uczestników zarejestrujemy nasze badanie w Międzynarodowym Systemie Rejestracji Klinicznej (/http://prsinfo.clinicaltrials.gov). Następnie zrekrutujemy 20 lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, którzy zgłoszą się na ochotnika, aby zapytać po 200 pacjentów o nawracające afty w jamie ustnej. (Ci pacjenci to ci, którzy przychodzą do lekarza z innych powodów.) Spośród tych 4000 pacjentów, według literatury, 800 pacjentów cierpi na RAS. Spodziewamy się, że połowa z nich (około 400 pacjentów) zgłosi, że problem istnieje, a połowa z nich zgodzi się wziąć udział w badaniu. Według naszych szacunków ok. 200 pacjentów spełni kryteria włączenia/wyłączenia.

Wszyscy pacjenci, którzy zgłoszą chęć udziału w badaniu, otrzymają od swojego lekarza numer telefonu komórkowego lekarza chorób nosa i uszu (G.Z.), a lekarz poprosi pacjenta o kontakt z G.Z. kiedy mają opryszczkę. Ponadto lekarz pacjenta przekaże pacjentowi pisemne streszczenie stanu zdrowia, które będzie zawierało wszelkie choroby przewlekłe, wrażliwość na leki i leczenie. Pacjent przekaże to streszczenie jednemu z badaczy ((IV, YP, RP, IR) podczas spotkania z nim. Następnie pacjent skontaktuje się z G.Z. i zostanie przez niego zbadany w ciągu 48 godzin po pojawieniu się raków w celu upewnienia się, że stan ten jest w rzeczywistości nawracającym aftowym zapaleniem jamy ustnej.

Jeśli pacjent faktycznie cierpi na aftowe zapalenie jamy ustnej, G.Z. przekaże dane pacjenta jednemu z badaczy. Jeden z badaczy skontaktuje się z pacjentem i umówi się z nim na wizytę w przyszłym tygodniu.

Spotkania z pacjentami:

Stu (100) pierwszych pacjentów, u których wykryto aftowe zapalenie jamy ustnej i którzy spełniają kryteria włączenia/wyłączenia, otrzyma szczegółowe wyjaśnienie w jednym z języków, hebrajskim, rosyjskim, angielskim, na temat celów badania, badań projekt, ryzyko związane z badaniami i możliwe skutki uboczne. Ci pacjenci, którzy podpiszą formularz świadomej zgody, zostaną włączeni do badania.

Na tym spotkaniu badacz wypełni następnie formularz zawierający dane socjodemograficzne, szczegółowy wywiad dotyczący RAS (m.in. dla RAS w przeszłości). Lekarz zmierzy również wzrost, wagę i ciśnienie krwi.

Osoby badane zostaną również poddane badaniu krwi w celu zmierzenia poziomu wit. B12. (Próbka zostanie wirowana w ciągu kilku następnych godzin, a surowica będzie zamrożona do czasu zakończenia testu). Ponieważ w naszym badaniu retrospektywnym (do publikacji) nie stwierdziliśmy żadnej różnicy w wyniku leczenia pomiędzy osobami z wysokimi i niskimi poziomami wit. B12 we krwi, poziom wit. B12 nie została uwzględniona jako kryterium włączenia lub wyłączenia z badania.

Pacjenci otrzymają instrukcje dotyczące wypełniania „Dzienniczka Canker Sore” oraz korzystania z VAS. Pacjenci zostaną umówieni na wizytę za kolejny miesiąc. Otrzymają również numer telefonu komórkowego jednego z badaczy, aby skontaktować się z nim w przypadku wystąpienia nieoczekiwanego efektu ubocznego.

Osoby objęte badaniem zostaną losowo podzielone na dwie grupy (grupa badawcza i grupa kontrolna).

Spotkania z Asystentem naukowym 1:

Po miesiącu od spotkania z badaczem każdy pacjent spotka się z Asystentem Badawczym 1 (lekarz), który odbierze „Dzienniczek Canker Sore” i przekaże pacjentowi butelkę z 30 tabletkami składników aktywnych lub placebo, zgodnie z którą grupą on należy (Kontrola lub Studium). Pacjent otrzyma sześć (6) dodatkowych wizyt (raz na miesiąc). Cała seria wizyt zostanie ustalona z wyprzedzeniem. Kilka dni przed każdą wizytą Asystent Badawczy 1 zadzwoni do pacjenta i przypomni mu, kiedy i gdzie odbędzie się spotkanie.

Podczas każdego z sześciu spotkań pacjent przekaże Asystentowi badawczemu 1 „Dzienniczek bólu rakowego”, będzie informował o nowych tabletkach, które zaczął przyjmować w ostatnim miesiącu, a Asystent naukowy policzy, ile tabletek pozostało w butelce i wymieni działania niepożądane, jeśli wystąpią. Na koniec spotkania pacjent otrzyma butelkę tabletek na kolejny miesiąc.

Aby sprawdzić, czy badacze nie wiedzieli, który pacjent otrzymał jakie leczenie, każdy badacz zostanie poproszony o „odgadnięcie”, jaki rodzaj leczenia otrzymał każdy pacjent.

Randomizacja:

Randomizacja została przeprowadzona przez Asystenta ds. Badań 2. Po nadaniu każdemu badanemu numeru seryjnego, Asystent ds. Badań rzuci monetą, zgodnie z którą określi, do której grupy będzie należeć badany. Ten numer dla grupy zostanie następnie odnotowany w formularzu.

Zapewnienie projektu „podwójnej ślepej próby”: Aby badacze nie wiedzieli, do której grupy należy badany, kod randomizacji zostanie zapisany w komputerze pod chronioną nazwą użytkownika, a hasło będzie znane tylko Asystentowi badawczemu 2 (odpowiedzialny za randomizację, kto jako jedyny wie, w którym pudełku, nr 1 lub nr 2, znajduje się aktywny składnik, wit. B12. Kody, które zostały przypisane do skrzynek dla śledczych zostaną ujawnione dopiero po przetworzeniu danych. Asystenci naukowi nie będą brali udziału w przetwarzaniu danych.

Asystent naukowy 2 (odpowiedzialny za randomizację i znający kod na butelkach) nie spotka się z badanymi i nie będzie znał żadnych informacji na ich temat.

Analiza statystyczna:

Dane będą wprowadzane i przetwarzane przez Research Assistant 3 w Epi-Info-Data 6.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przez badaczy z pomocą innego asystenta badawczego (statystyka) przy użyciu SPSS. Do analizy statystycznej zostaną użyte testy t i 2 z poziomem ufności P<0,05.

Bibliografia

1. Ship JA, Chavez EM, Doerr PA, Henson BS, Sarmadi M. Nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej. Quintessence Int 2000; 31:95-112.
2. Barrons RW. Strategie leczenia nawracających aftowych owrzodzeń jamy ustnej. Am J Health Syst Pharm 2001; 58:41-50.
3. Porter SR, Hegarty A, Kaliakatsou F, Hodgson TA, Scully C. Nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej. Clin Dermatol 2000; 18:569-78.
4. Piskin S, Sayan C, Durukan N, Senol M. Żelazo w surowicy, ferrytyna, kwas foliowy i witamina B12 w nawracającym aftowym zapaleniu jamy ustnej. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16:66-7.
5. Wray D, Ferguson MM, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg JH. Nawracające afty: leczenie witaminą B12, kwasem foliowym i żelazem. BMJ 1975; 2:490-3.
6. Barnadas MA, Remacha A, Condomines J, de Moragas JM. Tytuł oryginału: Niedobory hematologiczne u pacjentów z nawracającymi aftami jamy ustnej. Med Clin (Barc) 1997; 109:85-7.
7. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, Hayrinen-Immonen R. Nawracające aftowe owrzodzenia dzisiaj: przegląd rosnącej wiedzy. Int J Implanty szczękowo-twarzowe 2004; 33:221-34.
8. Pedersen A, Hougen HP, Klausen B, Winther K. LongoVital w profilaktyce nawracających owrzodzeń aftowych. J Oral Pathol Med 1990; 19:371-5.
9. Reznik D, O'Daniels CM. Oceny leczenia klinicznego nowego miejscowego leku doustnego. Compend Contin Educ Dent Suppl 2001; 32:17-21.
10. Meiller TF, Kutcher MJ, Overholser CD, Niehaus C, DePaola LG, Siegel MA. Wpływ przeciwdrobnoustrojowego płynu do płukania jamy ustnej na nawracające owrzodzenia aftowe. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1991; 72:425-9.
11. Kerr AR, Drexel CA, Spielman AI. Skuteczność i bezpieczeństwo 50 mg pastylek potasowych penicyliny G w przypadku nawracających owrzodzeń aftowych. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:685-94.
12. Murray B, McGuinness N, Biagioni P, Hyland P, Lamey PJ. Badanie porównawcze skuteczności preparatu Aphtheal w leczeniu nawracających drobnych owrzodzeń aftowych. J Oral Pathol Med 2005; 34:413-9.
13. Gonzalez-Moles MA, Morales P, Rodriguez-Archilla A, Isabel IR, Gonzalez-Moles S. Leczenie ciężkich przewlekłych zmian erozyjnych jamy ustnej za pomocą propionianu klobetazolu w roztworze wodnym. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93:264-70.
14. Hutchinson VA, Angenend JL, Mok WL, Cummins JM, Richards AB. Przewlekłe nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej: leczenie doustne interferonem alfa w małej dawce. Mol Biother 1990; 2:160-4.
15. Katz J, Langevitz P, Shemer J, Barak S, Livneh A. Zapobieganie nawracającemu aftowemu zapaleniu jamy ustnej za pomocą kolchicyny: badanie otwarte. J Am Acad Dermatol 1994; 31(3 Pt 1):459-61.
16. Femiano F, Gombos F, Scully C. Nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej niereagujące na miejscowe kortykosteroidy: badanie porównawczych efektów terapeutycznych ogólnoustrojowego prednizonu i ogólnoustrojowego sulodeksydu. Int J Dermatol 2003; 42:394-7.
17. Volkov I, Rudoy I, Abu-Rabia U, Masalha T, Masalha R. Nawracające aptyczne zapalenie jamy ustnej reagujące na leczenie witaminą B12. Can Fam Phys 2005; 51:844-5.