Vitamina B12 orale come potenziale trattamento della stomatite aftosa ricorrente

Background scientifico:

Le afte dolorose ricorrenti all'interno della bocca (stomatite aftosa ricorrente, RAS) sono un fenomeno comune nella Medicina Primaria (1,2). Il termine "afthai" in greco significa una condizione all'interno della bocca ed è attribuito a Ippocrate. (1) La RAS è caratterizzata da afte piccole, ricorrenti e dolorose in bocca. Queste piaghe hanno caratteristiche ulcerazioni rotonde o ellittiche con spigoli vivi. Le piaghe hanno un alone rosso che le circonda e una base di colore giallastro o grigio (1,3). La frequenza del fenomeno può arrivare fino al 25% della popolazione generale e la ricorrenza del problema può arrivare fino al 50% (2).

RAS è idiopatica nella maggior parte dei casi. Una possibile causa è spesso una lesione locale o uno stress. Altre possibili cause includono malattie sistemiche, carenze nutrizionali, sensibilità o allergia a determinati alimenti, malattie che colpiscono il sistema immunitario e farmaci. Anche se la RAS può essere associata alla celiachia o alla malattia di Behcet, nella maggior parte dei casi i pazienti presentano questo problema, non vi sono altri disturbi o sintomi e il paziente è considerato sano.

Poiché la causa della condizione è sconosciuta, la diagnosi si basa sulla storia del paziente e su un esame fisico. Non esiste alcun test di laboratorio che possa confermare o negare la condizione (4-7).

Nella letteratura medica sono descritti diversi approcci terapeutici: trattamento con varie vitamine naturali (8), pomate locali (9), agenti disinfettanti per il trattamento locale (10), pomate antibiotiche locali (11), pomate antinfiammatorie non steroidee (FANS )(12), cortisone-steroidi locali (13) e persino farmaci a base di immunodepressivi del sistema immunitario e steroidi sistematici (14-16).

La maggior parte di questi approcci finora tentati hanno dato un sollievo temporaneo e solo alcuni hanno controllato il dolore e guarito le piaghe (16, 9-13).

In passato abbiamo riferito di aver trattato con successo tre pazienti affetti da RAS con vitamina B12 (17). Disponiamo inoltre di dati relativi al trattamento di 15 pazienti affetti da RAS. (Questo dato non è stato ancora pubblicato.) La frequenza delle piaghe in questo gruppo era stata in media di 1,5 episodi al mese prima del trattamento con vitamina B12. Durante il trattamento la frequenza è scesa a 0,1 episodi al mese. Per quanto ne sappiamo, non esiste alcuna ricerca che utilizzi un disegno in doppio cieco che abbia studiato il trattamento con vitamina B12 di pazienti affetti da RAS.

Scopo della ricerca:

Per studiare l'effetto della vitamina B12 sulla frequenza delle afte ricorrenti della bocca (RAS).

Metodi:

Uno studio in doppio cieco sulla somministrazione giornaliera di compresse sublinguali di vitamina B12 prodotte da Solgar (ogni compressa contenente 1000 mcg. di vitamina B12, mannitolo, acido stearico, stearato di magnesio, aroma naturale di ciliegia; il peso di ciascuna compressa è di 100 mcg.) opposto a compresse placebo (contenenti gli stessi ingredienti, tranne la vitamina B12). I due tipi di compresse avranno la stessa forma, dimensione, colore e avranno lo stesso sapore. Le compresse saranno acquistate dalla Solgar Company in scatole identiche, 30 compresse per scatola. Le caselle saranno numerate (1 o 2) - in base al tipo di trattamento. Il paziente riceverà istruzioni sul trattamento quotidiano per un periodo di sei (6) mesi, una compressa prima di andare a dormire).

Misura di prova:

In uno studio retrospettivo che abbiamo fatto (da pubblicare), abbiamo scoperto che il 73% dei pazienti che hanno ricevuto vitamina B12 non presentava episodi ricorrenti di afte in bocca. Supponendo che tra i pazienti che non ricevono il trattamento con vitamina B12 la frequenza della malattia sarà almeno del 90% e che nel gruppo di studio ci aspettiamo che non più del 60% dei pazienti continui a soffrire di afte ricorrenti , per raggiungere un livello di confidenza del 95% e una potenza dell'80%, abbiamo bisogno di reclutare circa 38 pazienti nel gruppo di studio e 38 pazienti nel gruppo placebo. Partendo dal presupposto che il tasso di abbandono sarà del 30%, dobbiamo reclutare circa 50 pazienti in ciascun gruppo.

Pazienti:

I candidati affetti da RAS che accettano di partecipare allo studio firmeranno un modulo di consenso informato.

Criterio di inclusione:

• Più di 18 anni.
• Soffre di RAS da almeno un anno con una frequenza di almeno una piaga al mese.

Criterio di esclusione:

• Malattie sistemiche note in concomitanza con lesioni della bocca (malattia di Behcet, artrite reumatoide).
• Non parla ebraico, russo o inglese.
• Pazienti che hanno ricevuto nell'ultimo anno Vit. B12 in qualsiasi forma.
• Pazienti che ricevono altri trattamenti per RAS.
• Madri incinte o che allattano.
• Paziente noto per essere affetto da atrofia ottica di Leber.
• Pazienti affetti da psicosi.

Misurazione dell'efficacia del trattamento:

Misurazione principale:

• Numero di occorrenze di RAS durante il trattamento (numero di episodi al mese).

Misure secondarie:

• Numero di piaghe per evento RAS.
• Punteggio del livello di gravità secondo una scala del dolore (scala analogica visiva, VAS), media al momento dell'insorgenza della RAS.

Strumenti di misurazione:

• Diario degli eventi
• Registro del dolore

Progetto di ricerca :

Dopo aver ricevuto l'autorizzazione dal Comitato di Helsinki e prima di iniziare il processo di selezione dei soggetti, registreremo il nostro studio di ricerca presso l'International Clinical Registration System (/http://prsinfo.clinicaltrials.gov). Quindi recluteremo 20 medici di base che si offriranno volontari per chiedere a 200 pazienti ciascuno riguardo alle afte ricorrenti in bocca. (Questi pazienti saranno quelli che vengono dal medico per altri motivi.) Di questi 4000 pazienti secondo la letteratura, 800 pazienti soffrono di RAS. Ci aspettiamo che la metà di questi (circa 400 pazienti) riferirà che il problema esiste e la metà di loro accetterà di partecipare allo studio di ricerca. Secondo la nostra stima, circa 200 pazienti aderiranno ai criteri di inclusione/esclusione.

Tutti i pazienti che sono pronti a partecipare allo studio riceveranno dal proprio medico il numero di cellulare del medico del naso, della gola e dell'orecchio (G.Z.) e il medico chiederà al paziente di contattare G.Z. quando hanno un mal di ulcera. Inoltre, il medico del paziente fornirà al paziente anche una sinossi sanitaria scritta, che includerà eventuali malattie croniche, sensibilità ai farmaci e cure mediche. Il paziente darà questa sinossi a uno degli investigatori ((IV, YP, RP, IR,) quando lo incontreranno. Il paziente contatterà quindi G.Z. e sarà esaminato da lui entro 48 ore dalla comparsa delle afte per accertare che la condizione sia effettivamente una stomatite aftosa ricorrente.

Se il paziente soffre effettivamente di stomatite aftosa, G.Z. consegnerà le informazioni del paziente a uno degli investigatori. Uno degli investigatori contatterà il paziente e fisserà un appuntamento con lui la prossima settimana.

Incontri con i pazienti:

Cento (100) dei primi pazienti che risultano affetti da stomatite aftosa e che rispondono ai criteri di inclusione/esclusione riceveranno una spiegazione dettagliata in una delle lingue, ebraico, russo, inglese sugli scopi dello studio, della ricerca design, i rischi coinvolti nella ricerca e i possibili effetti collaterali. Quei pazienti che firmeranno il modulo di consenso informato saranno quindi inclusi nello studio.

In questo incontro lo sperimentatore compilerà quindi un modulo contenente i dati socio-demografici, un'anamnesi dettagliata riguardante la RAS (compreso il numero di anni in cui il paziente ha sofferto di RAS, la frequenza del problema nell'ultimo anno, il trattamento che il paziente ha ricevuto per RAS in passato). Il medico effettuerà anche misurazioni di altezza, peso e pressione sanguigna.

I soggetti verranno sottoposti anche ad un esame del sangue per misurare il livello di Vit. B12. (Il campione verrà sottoposto a centrifugazione entro le prossime ore e il siero verrà mantenuto congelato fino al termine del test.) Poiché nel nostro studio retrospettivo (da pubblicare) non abbiamo riscontrato alcuna differenza nel risultato del trattamento tra persone con pazienti con livelli alti e bassi di Vit. B12 nel sangue, il livello di Vit. B12 non è stato incluso come criterio per l'inclusione o l'esclusione nello studio.

I pazienti riceveranno istruzioni relative alla compilazione del "Diario delle ulcere" e all'utilizzo della VAS. I pazienti riceveranno un appuntamento tra un altro mese. Riceveranno anche il numero di cellulare di uno degli investigatori per contattarlo se e quando si verifica un effetto collaterale inaspettato.

I soggetti inclusi nello studio saranno divisi casualmente in due gruppi (gruppo di studio e gruppo di controllo).

Incontri con l'Assistente di ricerca 1:

Dopo un mese dall'incontro con lo sperimentatore, ogni paziente incontrerà l'Assistente di ricerca 1 (medico), che ritirerà il "Diario delle ulcere" e consegnerà al paziente un flacone con 30 compresse di principi attivi o di placebo, a seconda del gruppo di appartenenza (Controllo o Studio). Il paziente riceverà altri sei (6) appuntamenti (una volta al mese). Tutta la serie di appuntamenti sarà decisa in anticipo. Qualche giorno prima di ogni appuntamento l'Assistente alla Ricerca 1 telefonerà al paziente e gli ricorderà quando e dove sarà l'appuntamento.

Durante ciascuno dei sei incontri il paziente consegnerà all'Assistente Ricercatore 1 il "Diario del Canker Sore", riferirà sulle nuove compresse che ha iniziato a prendere nell'ultimo mese, e l'Assistente Ricercatore conterà quante compresse sono rimaste in il flacone ed elencherà gli eventuali effetti collaterali. Al termine dell'incontro il paziente riceverà il flacone di compresse per il mese successivo.

Al fine di verificare il fatto che gli investigatori non sapessero a quale paziente è stato somministrato quale trattamento, a ciascun investigatore verrà chiesto di "indovinare" quale tipo di trattamento ha ricevuto ciascun paziente.

Randomizzazione:

La randomizzazione è stata effettuata dall'Assistente di ricerca 2. Dopo aver assegnato un numero di serie a ciascun soggetto, l'Assistente di ricerca lancerà una moneta in base alla quale determinerà a quale gruppo apparterrà il soggetto. Questo numero per il gruppo verrà poi registrato sul modulo.

Garanzia di progettazione "doppio cieco": in modo che gli investigatori non sappiano a quale gruppo appartiene il soggetto, il codice della randomizzazione verrà salvato nel computer in un nome utente protetto e la password sarà nota solo all'Assistente di ricerca 2 (responsabile della randomizzazione, che sarà l'unico a sapere in quale casella, n. 1 o n. 2, si trova il principio attivo, Vit. B12. Il codice che è stato assegnato alle caselle per gli investigatori sarà rivelato solo dopo che i dati saranno stati elaborati. Gli assegnisti di ricerca non partecipano al trattamento dei dati.

L'Assistente di ricerca 2 (responsabile della randomizzazione e della conoscenza del codice sui flaconi) non incontrerà i soggetti e non conoscerà alcuna informazione sui soggetti.

Analisi statistica:

I dati saranno inseriti ed elaborati da Research Assistant 3 in Epi-Info-Data 6.

L'analisi statistica sarà eseguita dagli investigatori con l'aiuto di un altro assistente di ricerca (statistico) utilizzando SPSS. Per l'analisi statistica saranno usati il ​​t-test e 2 con un livello di confidenza di P<0.05.

Riferimenti

1. Nave JA, Chavez EM, Doerr PA, Henson BS, Sarmadi M. Stomatite aftosa ricorrente. Quintessenza Int 2000; 31:95-112.
2. Barron RW. Strategie di trattamento per ulcere aftose orali ricorrenti. Am J Health Syst Pharm 2001; 58:41-50.
3. Porter SR, Hegarty A, Kaliakatsou F, Hodgson TA, Scully C. Stomatite aftosa ricorrente. Clin Dermatol 2000; 18:569-78.
4. Piskin S, Sayan C, Durukan N, Senol M. Livelli sierici di ferro, ferritina, acido folico e vitamina B12 nella stomatite aftosa ricorrente. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16:66-7.
5. Wray D, Ferguson MM, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg JH. Afte ricorrenti: trattamento con vitamina B12, acido folico e ferro. BMJ 1975; 2:490-3.
6. Barnadas MA, Remacha A, Condomines J, de Moragas JM. [Carenze ematologiche in pazienti con afte orali ricorrenti]. MedClin (Barc) 1997; 109:85-7.
7. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, Hayrinen-Immonen R. Ulcere aftose ricorrenti oggi: una revisione della crescente conoscenza. Int J Impianti Maxillofac Orali 2004; 33:221-34.
8. Pedersen A, Hougen HP, Klausen B, Winther K. LongoVital nella prevenzione delle ulcerazioni aftose ricorrenti. J Oral Pathol Med 1990; 19:371-5.
9. Reznik D, O'Daniels CM. Valutazioni del trattamento clinico di un nuovo farmaco orale topico. Compend Contin Educ Dent Suppl 2001; 32:17-21.
10. Meiller TF, Kutcher MJ, Overholser CD, Niehaus C, DePaola LG, Siegel MA. Effetto di un collutorio antimicrobico sulle ulcere aftose ricorrenti. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1991; 72:425-9.
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12. Murray B, McGuinness N, Biagioni P, Hyland P, Lamey PJ. Uno studio comparativo dell'efficacia di Aphtheal nella gestione delle ulcerazioni aftose minori ricorrenti. J Oral Pathol Med 2005; 34:413-9.
13. Gonzalez-Moles MA, Morales P, Rodriguez-Archilla A, Isabel IR, Gonzalez-Moles S. Trattamento di gravi lesioni erosive orali croniche con clobetasolo propionato in soluzione acquosa. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93:264-70.
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17. Volkov I, Rudoy I, Abu-Rabia U, Masalha T, Masalha R. Stomatite aftosa ricorrente che risponde al trattamento con vitamina B12. Can Fam Phys 2005; 51:844-5.