En fase I-dosisfindingsundersøgelse af APO010 hos patienter med solide tumorer (AP1001)

To-center, åbent, ukontrolleret, dosisfindende fase I-studie, for at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​APO010 administreret ved intravenøs bolusinjektion én gang om ugen hos patienter med solide tumorer, for hvem behandling med dokumenteret effekt ikke eksisterer eller ikke er længere effektiv. Dosis-eskaleringerne vil følge et klassisk Fibonacci-skema, hvilket betyder mindst tre patienter pr. dosisniveau, før yderligere eskalering. Dosisniveautildelingen og patientregistreringen er centraliseret af SENDO-Switzerland & Milanos kontorer.

APO010, Apoxis' proprietære humaniserede rekombinante mega-Fas-ligand, er et nyt "First in class"-undersøgelsesmiddel mod kræft. APO010 er et protein, der ved specifik binding til sin beslægtede Fas-receptor på celleoverfladen inducerer apoptose (programmeret celledød). Dette kaldes den ydre apoptotiske vej for celler. APO010 har vist sig at udøve anticanceraktivitet in vitro og i dyremodeller, der bærer et humant xenotransplantat af en række kræftformer, herunder maligniteter såsom myelomatose, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), ovariecancer. Dens aktivitet er cellecyklusuafhængig, den krydsreagerer ikke med kendt multi-drug resistensmekanisme (MDR) og ser ud til at være synergistisk med en række almindeligt anvendte anticancer-lægemidler. Derfor kan APO010 være en attraktiv kandidat til kombinationsbehandling mod kræft og kan være et effektivt lægemiddel til at overvinde MDR.

I denne undersøgelse er startdosis 2,5 mikrogram/m2. Normalt vil 1/6 af NOAEL-dosisniveauet (No-observed-adverse-effect level) hos aber blive valgt som det første dosisniveau, men det er besluttet at starte ved 25 % af dette dosisniveau. På tværs af arter (mus, rotter og Cynomolgus-aber) forekom stigningen i transaminaser og faldet i blodplader ved 30 mikrogram/m2. Nadir for disse toksiciteter forekom inden for 6 timer og fuld restitution på dag 5 efter bolusinjektionen.

Ved den første forekomst af ikke-reversibel (inden for 1 uge) Common Toxicity Criteria (CTC) v3.0 Grad 2 leverfunktionstoksicitet (Aspartattransaminase (AST)/Alanintransaminase (ALT) eller alkalisk fosfatase), dvs. Dosisbegrænsende toksicitet (DLT), vil patientakkumuleringen blive sat i bero indtil genopretning, og den efterfølgende timing af patienttilskrivning til de eksisterende og efterfølgende kohorter vil blive redefineret af sponsoren, hovedforskerne og SENDO.

Farmakokinetiske vurderinger vil blive udført hos alle patienter under den første og hos samtykkende patienter under den anden behandlingscyklus.

Vurdering for immunogenicitet (bindende og/eller neutraliserende antistoffer mod APO010 vil blive udført hos alle patienter i alle behandlingscyklusser før hver dosis og 2 uger efter den sidste dosis.