Eine Phase-I-Studie zur Dosisfindung von APO010 bei Patienten mit soliden Tumoren (AP1001)
Phase-I-Dosisfindung und pharmakokinetische Studie von intravenösem APO010, einer rekombinanten Form des menschlichen Fas-Liganden, bei Patienten mit soliden Tumoren
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Offene, unkontrollierte Phase-I-Dosisfindungsstudie an zwei Zentren zur Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von APO010, das einmal wöchentlich als intravenöse Bolusinjektion bei Patienten mit soliden Tumoren verabreicht wird, für die eine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit nicht existiert oder nicht vorhanden ist länger wirksam. Die Dosissteigerungen folgen einem klassischen Fibonacci-Schema, d. h. mindestens drei Patienten pro Dosisstufe, bevor eine weitere Eskalation erfolgt. Die Zuweisung der Dosisstufen und die Patientenregistrierung werden von den Büros von SENDO-Schweiz und Mailand zentralisiert.
APO010, Apoxis' proprietärer humanisierter rekombinanter Mega-Fas-Ligand, ist ein neuartiger, "erstklassiger" Prüfwirkstoff gegen Krebs. APO010 ist ein Protein, das durch spezifische Bindung an seinen verwandten Fas-Rezeptor auf der Zelloberfläche Apoptose (programmierter Zelltod) induziert. Dies wird als extrinsischer apoptotischer Weg von Zellen bezeichnet. APO010 hat gezeigt, dass es in vitro und in Tiermodellen, die ein menschliches Xenotransplantat einer Vielzahl von Krebsarten tragen, einschließlich bösartiger Erkrankungen wie multiplem Myelom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Eierstockkrebs, eine Antikrebsaktivität ausübt. Seine Aktivität ist zellzyklusunabhängig, es kreuzreagiert nicht mit dem bekannten Multidrug-Resistenzmechanismus (MDR) und scheint synergistisch mit einer Vielzahl von häufig verwendeten Antikrebsmitteln zu sein. Daher könnte APO010 ein attraktiver Kandidat für eine Kombinationstherapie gegen Krebs und ein wirksames Medikament zur Überwindung von MDR sein.
In dieser Studie beträgt die Anfangsdosis 2,5 Mikrogramm/m2. Normalerweise würde 1/6 der No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL)-Dosis bei Affen als erste Dosis gewählt, es wurde jedoch entschieden, mit 25 % dieser Dosis zu beginnen. Bei allen Arten (Mäuse, Ratten und Cynomolgus-Affen) kam es bei 30 Mikrogramm/m2 zu einem Anstieg der Transaminasen und einem Abfall der Blutplättchen. Der Nadir dieser Toxizitäten trat innerhalb von 6 Stunden auf und die vollständige Erholung am Tag 5 nach der Bolusinjektion.
Beim ersten Auftreten einer nicht reversiblen (innerhalb 1 Woche) Leberfunktionstoxizität Grad 2 gemäß Common Toxicity Criteria (CTC) v3.0 (Aspartat-Transaminase (AST)/Alanin-Transaminase (ALT) oder alkalische Phosphatase), d. h. Dose Limiting Toxicity (DLT) wird die Patientenrekrutierung bis zur Genesung ausgesetzt, und der nachfolgende Zeitpunkt der Patientenrekrutierung für die bestehenden und nachfolgenden Kohorten wird vom Sponsor, den Hauptprüfärzten und SENDO neu festgelegt.
Pharmakokinetische Bewertungen werden bei allen Patienten während des ersten und bei einwilligenden Patienten während des zweiten Behandlungszyklus durchgeführt.
Die Beurteilung der Immunogenität (bindende und/oder neutralisierende Antikörper gegen APO010 werden bei allen Patienten in allen Behandlungszyklen vor jeder Dosis und 2 Wochen nach der letzten Dosis durchgeführt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Bellinzona, Schweiz, 6500
- Oncology Institute of Southern Switzerland, Hospital of Bellinzona
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Lausanne, Schweiz, 1011
- Multidisciplinary Oncology Center, Cantonal University Hospital of Vaud
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologische/zytologische Diagnose von nicht resezierbaren soliden Tumoren, für die eine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit nicht existiert oder nicht mehr wirksam ist.
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
- Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie ≤Grad 1 (NCI-CTCAE v.3.0).
- Nicht mehr als 3 vorangegangene Chemotherapielinien bei fortgeschrittener Erkrankung (ohne neo/adjuvante Chemotherapie; wiedereingeführte Chemotherapie gilt nur als 1 Linie, z. Wiedereinführung von Platin bei Eierstockkrebs). Ausnahmen müssen mit dem koordinierenden Ermittler besprochen und von ihm genehmigt werden.
- Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion, z. B.:
- Hämoglobin ≥9 mg/dl; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Blutplättchen ≥100x109/l; normale Gerinnungsfaktoren (INR, PTT, PT).
- Serumbilirubin ≤ obere Normalgrenze (UNL); ALT, AST ≤ UNL aber ≤ 2,5 x UNL bei Lebermetastasen; alkalische Phosphatase (Leber-Isoenzymfraktion) ≤ UNL oder ≤ 1,5 x UNL von bei Lebermetastasen; Albumin innerhalb normaler Grenzen.
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 133 µmol/l) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
- Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
- Fähigkeit, die Art der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
Ausschlusskriterien:
- Weniger als 4 Wochen seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder früheren Prüftherapie. Weniger als 2 Wochen seit der letzten Hormon- oder Immuntherapie oder Signaltransduktionstherapie.
- Mehr als 30 % Beteiligung des Leberparenchyms, festgestellt durch Computertomographie (CT).
- Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Präparate, die Humanalbumin enthalten, und gegen intravenös verabreichte Proteine/Peptide/Antikörper.
- Aktive Infektion.
- Vorhandensein einer Zirrhose mit abnormalem Leberfunktionstest oder chronischer Virushepatitis.
- Vorhandensein einer schweren kardialen (kongestive Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn, unkontrollierter Bluthochdruck oder Arrhythmie), neurologischer oder psychiatrischer Störung.
- Vorhandensein einer unkontrollierten interkurrenten Krankheit oder eines Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Subjekt einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würde.
- Symptomatische Hirnmetastasen, primäre Hirntumore oder leptomeningeale Erkrankung.
- Schwangerschaft oder Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, eine angemessene Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Einarmige Dosiseskalation
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APO010, beginnend mit 2,5 µg/m² IV an T1, T15, T22 und T29, gefolgt von einer zweiwöchigen Medikamentenpause.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Zur Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) auf der Grundlage der APO010-bezogenen DLT im ersten Zyklus bei Patienten mit soliden Tumoren.
Zeitfenster: 3 Monate
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3 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Eine Beschreibung der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse (AE) basierend auf NCI-CTC AE v.3.0.
Zeitfenster: 3 Monate
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3 Monate
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Eine Beschreibung der lokalen Toxizität am Verabreichungsort nach Verabreichungsweg basierend auf den NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3.0); erforderlichen Eingriff und durch Fotodokumentation.
Zeitfenster: 3 Monate
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3 Monate
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Eine Definition des Anteils der Patienten mit neutralisierenden Antikörpern gegen APO010.
Zeitfenster: 3 Monate
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3 Monate
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Eine Beschreibung jedes objektiven Ansprechens des Tumors basierend auf den Kriterien der Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).
Zeitfenster: 3 Monate
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3 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Cristiana Sessa, Prof, MD, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona Hospital, 6500 Bellinzona, Switzerland
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Andere Studien-ID-Nummern
- AP1001
- S065APO01
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