Uno studio di ricerca della dose di fase I di APO010 in pazienti con tumori solidi (AP1001)
Fase I Determinazione della dose e studio farmacocinetico dell'APO010 per via endovenosa, una forma ricombinante del ligando Fas umano, in pazienti con tumori solidi
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Studio bicentrico, in aperto, non controllato, di fase I per determinare la dose, per determinare la sicurezza e la tollerabilità di APO010 somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo una volta alla settimana in pazienti con tumori solidi, per i quali non esiste una terapia di provata efficacia o non è più efficace. Le escalation della dose seguiranno un classico programma di Fibonacci, che significa almeno tre pazienti per livello di dose, prima di un'ulteriore escalation. L'assegnazione del livello di dose e la registrazione del paziente sono centralizzate dagli uffici SENDO-Svizzera e Milano.
APO010, mega-Fas-ligand ricombinante umanizzato proprietario di Apoxis, è un nuovo agente antitumorale sperimentale "Primo della classe". L'APO010 è una proteina che, legandosi in modo specifico al suo affine recettore Fas sulla superficie cellulare, induce l'apoptosi (morte cellulare programmata). Questo è chiamato il percorso apoptotico estrinseco delle cellule. APO010 ha dimostrato di esercitare un'attività antitumorale in vitro e in modelli animali portatori di uno xenotrapianto umano di una varietà di tumori, tra cui tumori maligni come mieloma multiplo, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma ovarico. La sua attività è indipendente dal ciclo cellulare, non reagisce in modo incrociato con il noto meccanismo di resistenza multifarmaco (MDR) e sembra essere sinergico con una varietà di farmaci antitumorali comunemente usati. Pertanto, APO010 può essere un candidato attraente per la terapia antitumorale combinata e può essere un farmaco efficace per superare l'MDR.
In questo studio la dose iniziale è di 2,5 microgrammi/m2. Normalmente 1/6 del livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) nelle scimmie verrebbe scelto come primo livello di dose, tuttavia è stato deciso di iniziare al 25% di quel livello di dose. In tutte le specie (topi, ratti e scimmie Cynomolgus) l'aumento delle transaminasi e il calo delle piastrine si sono verificati a 30 microgrammi/m2. Il Nadir di queste tossicità si è verificato entro 6 ore e il recupero completo al giorno 5 dopo l'iniezione in bolo.
Alla prima comparsa di tossicità non reversibile (entro 1 settimana) secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) v3.0 di grado 2 per la funzionalità epatica (aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) o fosfatasi alcalina), ad es. Tossicità limitante la dose (DLT), l'arruolamento del paziente sarà sospeso fino al recupero e la successiva tempistica dell'arruolamento del paziente nelle coorti esistenti e successive sarà ridefinita dallo sponsor, dai ricercatori principali e da SENDO.
Le valutazioni farmacocinetiche saranno effettuate in tutti i pazienti durante il primo e nei pazienti consenzienti durante il secondo ciclo di trattamento.
La valutazione dell'immunogenicità (anticorpi leganti e/o neutralizzanti contro APO010 sarà effettuata in tutti i pazienti in tutti i cicli di trattamento prima di ciascuna dose e 2 settimane dopo la dose finale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Bellinzona, Svizzera, 6500
- Oncology Institute of Southern Switzerland, Hospital of Bellinzona
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Lausanne, Svizzera, 1011
- Multidisciplinary Oncology Center, Cantonal University Hospital of Vaud
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi istologico/citologica di tumori solidi non resecabili per i quali non esiste o non è più efficace una terapia di provata efficacia.
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
- Tossicità in corso associata a precedente terapia antitumorale ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE v.3.0).
- Non più di 3 precedenti linee di chemioterapia per malattia avanzata (esclusa la chemioterapia neo/adiuvante; la chemioterapia reintrodotta è considerata solo 1 linea, ad es. reintroduzione del platino nel carcinoma ovarico). Le eccezioni devono essere discusse e concordate con lo sperimentatore coordinatore.
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, ad esempio:
- Emoglobina ≥9 mg/dl; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l; piastrine ≥100x109/l; normali fattori della coagulazione (INR, PTT, PT).
- Bilirubina sierica ≤ limite superiore normale (UNL); ALT, AST ≤ UNL ma ≤ 2,5 x UNL in caso di metastasi epatiche; fosfatasi alcalina (frazione isoenzimatica epatica) ≤ UNL o ≤1,5 x UNL in caso di metastasi epatiche; albumina nei limiti normali.
- Creatinina ≤1,5 mg/dl (≤133µmole/l) o clearance calcolata della creatinina ≥60 ml/min.
- Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
- Capacità di comprendere la natura della sperimentazione e di fornire il consenso informato scritto.
Criteri di esclusione:
- - Meno di 4 settimane dall'ultima chemioterapia, radioterapia o precedente terapia sperimentale. Meno di 2 settimane dall'ultimo ormone o immunoterapia o terapia di trasduzione del segnale.
- Più del 30% di coinvolgimento del parenchima epatico valutato mediante tomografia computerizzata (TC).
- Storia di ipersensibilità a preparazioni contenenti albumina umana e a proteine/peptidi/anticorpi somministrati per via endovenosa.
- Infezione attiva.
- Presenza di cirrosi con test di funzionalità epatica anormale o epatite virale cronica.
- Presenza di gravi disturbi cardiaci (insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris, infarto miocardico entro un anno prima dell'ingresso nello studio, ipertensione o aritmia incontrollata), disturbi neurologici o psichiatrici.
- Presenza di malattia intercorrente incontrollata o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo o interferirebbe con i risultati dello studio.
- Metastasi cerebrali sintomatiche, tumori cerebrali primari o malattia leptomeningea.
- Gravidanza o allattamento o riluttanza a utilizzare un metodo adeguato di controllo delle nascite
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Escalation della dose a braccio singolo
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APO010 a partire da 2,5 µg/m² EV su G1, G15, G22 e G29 seguito da un riposo farmacologico di due settimane.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Determinare la dose massima tollerata (MTD), basata sulla DLT correlata all'APO010 del primo ciclo in pazienti con tumori solidi.
Lasso di tempo: 3 mesi
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3 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Una descrizione della frequenza e della gravità degli eventi avversi (EA) basata sull'NCI-CTC AE v.3.0.
Lasso di tempo: 3 mesi
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3 mesi
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Una descrizione della tossicità locale nel sito di somministrazione per via di somministrazione basata sui criteri di terminologia comune NCI per gli eventi avversi (NCI-CTCAE v.3.0); dell'intervento richiesto e da documentazione fotografica.
Lasso di tempo: 3 mesi
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3 mesi
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Una definizione della proporzione di pazienti con anticorpi neutralizzanti contro APO010.
Lasso di tempo: 3 mesi
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3 mesi
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Una descrizione di qualsiasi risposta obiettiva del tumore basata sui criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) modificati
Lasso di tempo: 3 mesi
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3 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Cristiana Sessa, Prof, MD, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona Hospital, 6500 Bellinzona, Switzerland
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- AP1001
- S065APO01
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