Um estudo de descoberta de dose de Fase I de APO010 em pacientes com tumores sólidos (AP1001)
Determinação de Dose Fase I e Estudo Farmacocinético de APO010 Intravenoso, uma Forma Recombinante do Ligante Fas Humano, em Pacientes com Tumores Sólidos
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Estudo de fase I de dois centros, aberto, não controlado, de determinação de dose, para determinar a segurança e a tolerabilidade de APO010 administrado por injeção intravenosa em bolus uma vez por semana em pacientes com tumores sólidos, para os quais não existe ou não existe terapia de eficácia comprovada mais eficaz. Os escalonamentos de dose seguirão um esquema clássico de Fibonacci, significando pelo menos três pacientes por nível de dosagem, antes do escalonamento posterior. A atribuição do nível de dose e o registro do paciente são centralizados pelos escritórios da SENDO-Suíça e Milão.
O APO010, mega-Fas-ligando recombinante humanizado proprietário da Apoxis, é um novo agente anticancerígeno experimental "Primeiro da classe". APO010 é uma proteína que por ligação específica ao seu receptor Fas cognato na superfície celular induz a apoptose (morte celular programada). Isso é chamado de via apoptótica extrínseca das células. APO010 demonstrou exercer atividade anticancerígena in vitro e em modelos animais portadores de um xenoenxerto humano de uma variedade de cânceres, incluindo malignidades como mieloma múltiplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer de ovário. Sua atividade é independente do ciclo celular, não apresenta reação cruzada com o conhecido mecanismo de resistência a múltiplas drogas (MDR) e parece ser sinérgico com uma variedade de drogas anticancerígenas comumente usadas. Portanto, o APO010 pode ser um candidato atraente para a terapia anticancerígena combinada e pode ser um medicamento eficaz na superação de MDR.
Neste estudo, a dose inicial é de 2,5 microgramas/m2. Normalmente, 1/6 do nível de dose sem efeitos adversos observados (NOAEL) em macacos seria escolhido como o primeiro nível de dose, no entanto, foi decidido começar com 25% desse nível de dose. Entre as espécies (camundongos, ratos e macacos Cynomolgus), o aumento nas transaminases e a queda nas plaquetas ocorreram em 30 microgramas/m2. O nadir dessas toxicidades ocorreu dentro de 6 horas e a recuperação completa no dia 5 após a injeção em bolus.
Na primeira ocorrência de toxicidade da função hepática não reversível (dentro de 1 semana) Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) v3.0 Grau 2 (Aspartato transaminase (AST)/Alanina transaminase (ALT) ou fosfatase alcalina), ou seja, Toxicidade Limitante de Dose (DLT), o acréscimo do paciente será suspenso até a recuperação e o momento subsequente do acréscimo do paciente para as coortes existentes e subsequentes será redefinido pelo patrocinador, pelos investigadores principais e pelo SENDO.
As avaliações farmacocinéticas serão realizadas em todos os pacientes durante o primeiro ciclo e nos pacientes que consentiram durante o segundo ciclo de tratamento.
A avaliação da imunogenicidade (anticorpos de ligação e/ou neutralização contra APO010 será realizada em todos os pacientes em todos os ciclos de tratamento antes de cada dose e 2 semanas após a dose final.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bellinzona, Suíça, 6500
- Oncology Institute of Southern Switzerland, Hospital of Bellinzona
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Lausanne, Suíça, 1011
- Multidisciplinary Oncology Center, Cantonal University Hospital of Vaud
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico histológico/citológico de tumores sólidos irressecáveis para os quais não existe ou já não é eficaz terapia de eficácia comprovada.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
- Toxicidade contínua associada a terapia anticancerígena anterior ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE v.3.0).
- Não mais do que 3 linhas de quimioterapia anteriores para doença avançada (não incluindo quimioterapia neo/adjuvante; a quimioterapia reintroduzida é considerada apenas 1 linha, por ex. reintrodução de platina em câncer de ovário). Exceções devem ser discutidas e acordadas pelo Investigador Coordenador.
- Função hematológica, hepática e renal adequada, por exemplo:
- Hemoglobina ≥9 mg/dl; Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/l; plaquetas ≥100x109/l; fatores de coagulação normais (INR, PTT, PT).
- Bilirrubina sérica ≤ limite superior da normalidade (UNL); ALT, AST ≤ UNL mas ≤ 2,5 x UNL em caso de metástases hepáticas; fosfatase alcalina (fração isoenzimática hepática) ≤ UNL ou ≤1,5 x UNL no caso de metástases hepáticas; albumina dentro dos limites normais.
- Creatinina ≤1,5 mg/dl (≤133µmol/l) ou depuração de creatinina calculada ≥60 ml/min.
- Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
- Capacidade de entender a natureza do estudo e dar consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Menos de 4 semanas desde a última quimioterapia, radioterapia ou terapia experimental anterior. Menos de 2 semanas desde o último hormônio ou imunoterapia ou terapia de transdução de sinal.
- Mais de 30% de envolvimento do parênquima hepático avaliado por tomografia computadorizada (TC).
- História de hipersensibilidade a preparações contendo albumina humana e a proteínas/peptídeos/anticorpos administrados por via intravenosa.
- Infecção ativa.
- Presença de cirrose com teste de função hepática anormal ou hepatite viral crônica.
- Presença de distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris, infarto do miocárdio dentro de um ano antes da entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmia), distúrbios neurológicos ou psiquiátricos.
- Presença de doença intercorrente não controlada ou qualquer condição que, no julgamento do investigador, colocaria o sujeito em risco indevido ou interferiria nos resultados do estudo.
- Metástases cerebrais sintomáticas, tumores cerebrais primários ou doença leptomeníngea.
- Gravidez ou lactação, ou falta de vontade de usar o método adequado de controle de natalidade
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Escalonamento de dose de braço único
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APO010 iniciando em 2,5 µg/m² IV em D1, D15, D22 e D29, seguido de um repouso medicamentoso de duas semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Para determinar a dose máxima tolerada (MTD), com base no primeiro ciclo de DLT relacionado a APO010 em pacientes com tumores sólidos.
Prazo: 3 meses
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3 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Uma descrição da frequência e gravidade dos eventos adversos (EA) com base no NCI-CTC AE v.3.0.
Prazo: 3 meses
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3 meses
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Uma descrição da toxicidade local no local de administração por via de administração com base no NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3.0); a intervenção solicitada e por registo fotográfico.
Prazo: 3 meses
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3 meses
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Uma definição da proporção de pacientes com anticorpos neutralizantes contra APO010.
Prazo: 3 meses
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3 meses
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Uma descrição de qualquer resposta tumoral objetiva com base nos critérios modificados dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
Prazo: 3 meses
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Cristiana Sessa, Prof, MD, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona Hospital, 6500 Bellinzona, Switzerland
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- AP1001
- S065APO01
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