Исследование фазы I по подбору дозы APO010 у пациентов с солидными опухолями (AP1001)

Двухцентровое открытое неконтролируемое исследование фазы I по подбору дозы для определения безопасности и переносимости APO010, вводимого внутривенно болюсно один раз в неделю пациентам с солидными опухолями, для которых терапия с доказанной эффективностью не существует или не существует дольше эффективен. Повышение дозы будет следовать классическому графику Фибоначчи, то есть не менее трех пациентов на уровень дозы до дальнейшего повышения. Назначение уровня дозы и регистрация пациентов централизованы офисами SENDO в Швейцарии и Милане.

APO010, патентованный гуманизированный рекомбинантный мега-Fas-лиганд компании Apoxis, представляет собой новый «первый в своем классе» экспериментальный противораковый агент. APO010 представляет собой белок, который путем специфического связывания с родственным ему рецептором Fas на поверхности клетки вызывает апоптоз (запрограммированную гибель клеток). Это называется внешним путем апоптоза клеток. Было показано, что APO010 проявляет противораковую активность in vitro и на животных моделях с ксенотрансплантатом человека различных видов рака, включая злокачественные новообразования, такие как множественная миелома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников. Его активность не зависит от клеточного цикла, он не вступает в перекрестные реакции с известным механизмом множественной лекарственной устойчивости (MDR) и, по-видимому, проявляет синергизм с различными широко используемыми противоопухолевыми препаратами. Следовательно, APO010 может быть привлекательным кандидатом для комбинированной противоопухолевой терапии и может быть эффективным лекарством для преодоления МЛУ.

В этом исследовании начальная доза составляет 2,5 мкг/м2. Обычно в качестве первого уровня дозы выбирается 1/6 уровня дозы без наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) у обезьян, однако было решено начать с 25% от этого уровня дозы. У разных видов (мыши, крысы и яванские макаки) повышение уровня трансаминаз и снижение уровня тромбоцитов происходило при дозе 30 мкг/м2. Надир этих токсичностей наступал в течение 6 часов, а полное восстановление происходило на 5-й день после болюсной инъекции.

При первом появлении необратимой (в течение 1 недели) токсичности функции печени степени 2 по Common Toxicity Criteria (CTC) v3.0 (аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) или щелочная фосфатаза), т.е. Токсичность, ограничивающая дозу (DLT), набор пациентов будет приостановлен до выздоровления, а последующие сроки набора пациентов в существующую и последующие когорты будут переопределены спонсором, главными исследователями и SENDO.

Фармакокинетические оценки будут проводиться у всех пациентов во время первого и у пациентов, давших согласие, во время второго цикла лечения.

Оценка иммуногенности (связывающие и/или нейтрализующие антитела против APO010) будет проводиться у всех пациентов во всех циклах лечения перед каждой дозой и через 2 недели после последней дозы.