Badanie fazy I dotyczące ustalania dawki APO010 u pacjentów z guzami litymi (AP1001)

Dwuośrodkowe, otwarte, niekontrolowane badanie fazy I z ustaleniem dawki, mające na celu określenie bezpieczeństwa i tolerancji APO010 podawanego w postaci bolusa dożylnego raz w tygodniu u pacjentów z guzami litymi, u których nie istnieje lub nie istnieje terapia o udowodnionej skuteczności dłużej skuteczne. Eskalacje dawek będą przebiegać zgodnie z klasycznym schematem Fibonacciego, co oznacza co najmniej trzech pacjentów na poziom dawki, przed dalszą eskalacją. Przypisywanie poziomów dawek i rejestracja pacjentów są scentralizowane przez biura SENDO-Switzerland i Mediolan.

APO010, zastrzeżony przez firmę Apoxis humanizowany rekombinowany mega-Fas-ligand, to nowatorski, „pierwszy w swojej klasie” eksperymentalny środek przeciwnowotworowy. APO010 jest białkiem, które poprzez swoiste wiązanie się z pokrewnym mu receptorem Fas na powierzchni komórki indukuje apoptozę (programowaną śmierć komórki). Nazywa się to zewnętrznym szlakiem apoptozy komórek. Wykazano, że APO010 wywiera działanie przeciwnowotworowe in vitro i na modelach zwierzęcych zawierających ludzki ksenoprzeszczep różnych nowotworów, w tym nowotworów złośliwych, takich jak szpiczak mnogi, niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), rak jajnika. Jego aktywność jest niezależna od cyklu komórkowego, nie wchodzi w reakcję krzyżową ze znanym mechanizmem oporności wielolekowej (MDR) i wydaje się być synergistyczna z wieloma powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi. Zatem APO010 może być atrakcyjnym kandydatem do skojarzonej terapii przeciwnowotworowej i może być skutecznym lekiem w przezwyciężaniu MDR.

W tym badaniu dawka początkowa wynosi 2,5 mikrograma/m2 pc. Normalnie 1/6 poziomu dawki, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków (NOAEL) u małp byłaby wybrana jako pierwszy poziom dawki, jednak postanowiono rozpocząć od 25% tego poziomu dawki. U różnych gatunków (myszy, szczury i małpy Cynomolgus) wzrost aktywności aminotransferaz i spadek liczby płytek krwi występował przy dawce 30 mikrogramów/m2. Nadir tych działań toksycznych wystąpił w ciągu 6 godzin, a całkowity powrót do zdrowia nastąpił w dniu 5 po wstrzyknięciu bolusa.

Przy pierwszym wystąpieniu nieodwracalnych (w ciągu 1 tygodnia) objawów toksyczności czynności wątroby stopnia 2 wg Common Toxicity Criteria (CTC) v3.0 (transaminaza asparaginianowa (AST)/transaminaza alaninowa (AlAT) lub fosfataza zasadowa), tj. toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), naliczanie pacjentów zostanie wstrzymane do czasu wyzdrowienia, a późniejszy czas naliczania pacjentów do istniejących i kolejnych kohort zostanie ponownie zdefiniowany przez sponsora, głównych badaczy i SENDO.

Oceny farmakokinetyczne zostaną przeprowadzone u wszystkich pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia oraz u pacjentów wyrażających zgodę podczas drugiego cyklu leczenia.

Ocena immunogenności (przeciwciała wiążące i/lub neutralizujące przeciwko APO010 zostanie przeprowadzona u wszystkich pacjentów we wszystkich cyklach leczenia przed każdą dawką i 2 tygodnie po dawce końcowej).