Un estudio de búsqueda de dosis de fase I de APO010 en pacientes con tumores sólidos (AP1001)
Estudio de fase I de determinación de dosis y farmacocinética de APO010 intravenoso, una forma recombinante del ligando Fas humano, en pacientes con tumores sólidos
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Estudio de fase I, de dos centros, abierto, no controlado, de búsqueda de dosis, para determinar la seguridad y tolerabilidad de APO010 administrado mediante inyección en bolo intravenoso una vez por semana en pacientes con tumores sólidos, para quienes no existe o no existe una terapia de eficacia comprobada. más eficaz. Los aumentos de dosis seguirán un programa clásico de Fibonacci, lo que significa al menos tres pacientes por nivel de dosis, antes de un mayor aumento. La asignación de niveles de dosis y el registro de pacientes están centralizados en las oficinas de SENDO-Suiza y Milán.
APO010, el megaligando recombinante humanizado patentado de Apoxis, es un nuevo agente anticancerígeno en investigación "primero en su clase". APO010 es una proteína que mediante la unión específica a su receptor Fas afín en la superficie celular induce la apoptosis (muerte celular programada). Esto se llama la vía apoptótica extrínseca de las células. Se ha demostrado que APO010 ejerce actividad anticancerígena in vitro y en modelos animales que llevan un xenoinjerto humano de una variedad de cánceres, incluidos tumores malignos como el mieloma múltiple, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y el cáncer de ovario. Su actividad es independiente del ciclo celular, no presenta reacción cruzada con el mecanismo de resistencia a múltiples fármacos (MDR) conocido y parece ser sinérgico con una variedad de fármacos contra el cáncer de uso común. Por lo tanto, APO010 puede ser un candidato atractivo para la terapia combinada contra el cáncer y puede ser un fármaco eficaz para superar la MDR.
En este estudio, la dosis inicial es de 2,5 microgramos/m2. Normalmente, 1/6 del nivel de dosis sin efecto adverso observado (NOAEL) en monos se elegiría como el primer nivel de dosis, sin embargo, se ha decidido comenzar con el 25% de ese nivel de dosis. En todas las especies (ratones, ratas y monos Cynomolgus), el aumento de las transaminasas y el descenso de las plaquetas se produjeron a 30 microgramos/m2. El Nadir de estas toxicidades ocurrió dentro de las 6 horas y la recuperación total el día 5 después de la inyección en bolo.
En la primera aparición de toxicidad hepática no reversible (en el plazo de 1 semana) Criterios de toxicidad comunes (CTC) v3.0 Grado 2 (aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) o fosfatasa alcalina), es decir, Toxicidad limitante de la dosis (DLT), la acumulación de pacientes se suspenderá hasta la recuperación y el patrocinador, los investigadores principales y SENDO redefinirán el momento posterior de la acumulación de pacientes en las cohortes existentes y posteriores.
Las evaluaciones farmacocinéticas se llevarán a cabo en todos los pacientes durante el primero y en los pacientes que den su consentimiento durante el segundo ciclo de tratamiento.
La evaluación de la inmunogenicidad (anticuerpos de unión y/o neutralización contra APO010 se llevará a cabo en todos los pacientes en todos los ciclos de tratamiento antes de cada dosis y 2 semanas después de la dosis final.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bellinzona, Suiza, 6500
- Oncology Institute of Southern Switzerland, Hospital of Bellinzona
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Lausanne, Suiza, 1011
- Multidisciplinary Oncology Center, Cantonal University Hospital of Vaud
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico histológico/citológico de tumores sólidos irresecables para los que no existe o ya no es eficaz una terapia de eficacia probada.
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤1.
- Toxicidad en curso asociada con terapia anticancerígena previa ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE v.3.0).
- No más de 3 líneas de quimioterapia previas para enfermedad avanzada (sin incluir quimioterapia neo/adyuvante; la quimioterapia reintroducida se considera solo 1 línea, p. reintroducción de platino en el cáncer de ovario). Las excepciones deben ser discutidas y acordadas por el Investigador Coordinador.
- Función hematológica, hepática y renal adecuada, por ejemplo:
- Hemoglobina ≥9 mg/dl; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/l; plaquetas ≥100x109/l; factores de coagulación normales (INR, PTT, PT).
- Bilirrubina sérica ≤límite superior normal (UNL); ALT, AST ≤ UNL pero ≤ 2,5 x UNL en caso de metástasis hepáticas; fosfatasa alcalina (fracción de isoenzimas hepáticas) ≤ UNL o ≤1,5 x UNL en caso de metástasis hepáticas; albúmina dentro de los límites normales.
- Creatinina ≤1,5 mg/dl (≤133µmol/l) o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min.
- Esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Capacidad de comprender la naturaleza del ensayo y dar su consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Menos de 4 semanas desde la última quimioterapia, radioterapia o terapia previa en investigación. Menos de 2 semanas desde la última terapia hormonal o inmunoterapia o terapia de transducción de señales.
- Más del 30% de compromiso del parénquima hepático evaluado por tomografía computarizada (TC).
- Antecedentes de hipersensibilidad a preparados que contengan albúmina humana y a proteínas/péptidos/anticuerpos administrados por vía intravenosa.
- Infección activa.
- Presencia de cirrosis con prueba de función hepática anormal o hepatitis viral crónica.
- Presencia de trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, infarto de miocardio en el año anterior al ingreso al estudio, hipertensión no controlada o arritmia), neurológicos o psiquiátricos.
- Presencia de enfermedades intercurrentes no controladas o cualquier condición que, a juicio del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido o interferiría con los resultados del estudio.
- Metástasis cerebrales sintomáticas, tumores cerebrales primarios o enfermedad leptomeníngea.
- Embarazo o lactancia, o falta de voluntad para usar un método anticonceptivo adecuado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Aumento de dosis de un solo brazo
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APO010 a partir de 2,5 µg/m² IV en D1, D15, D22 y D29 seguido de un descanso de dos semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Determinar la dosis máxima tolerada (MTD), en función de la DLT relacionada con APO010 del primer ciclo en pacientes con tumores sólidos.
Periodo de tiempo: 3 meses
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3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Una descripción de la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos (EA) según el NCI-CTC AE v.3.0.
Periodo de tiempo: 3 meses
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3 meses
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Una descripción de la toxicidad local en el sitio de administración por vía de administración basada en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del NCI (NCI-CTCAE v.3.0); la intervención requerida y mediante registro fotográfico.
Periodo de tiempo: 3 meses
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3 meses
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Una definición de la proporción de pacientes con anticuerpos neutralizantes contra APO010.
Periodo de tiempo: 3 meses
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3 meses
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Una descripción de cualquier respuesta tumoral objetiva basada en los criterios modificados de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
Periodo de tiempo: 3 meses
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Cristiana Sessa, Prof, MD, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona Hospital, 6500 Bellinzona, Switzerland
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- AP1001
- S065APO01
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