Sikkerhedsundersøgelse med GSK573719 og Tiotropium hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom

Inklusionskriterier:

• Kaukasiske mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 40-75 år inklusive. Behovet for kun at rekruttere kaukasiske forsøgspersoner er relateret til behovet for strengt at udelukke 2D6-fattige metabolisatorer baseret på genotype.
• Kvindelige forsøgspersoner skal være af ikke-fertil alder.
• En etableret klinisk historie med KOL (ATS/ERS definition).
• 'Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en sygdom, der kan forebygges og behandles, karakteriseret ved luftstrømsbegrænsning, som ikke er fuldt reversibel. Luftstrømsbegrænsningen er normalt progressiv og er forbundet med en unormal inflammatorisk reaktion i lungerne på skadelige partikler eller gasser, primært forårsaget af cigaretrygning. Selvom KOL påvirker lungerne, giver det også betydelige systemiske konsekvenser.'
• Forsøgspersonen er en ryger eller en tidligere ryger med en rygehistorie på mindst 10 pakkeår (1 pakkeår = 20 cigaretter røget om dagen i 1 år eller tilsvarende).
• Forsøgspersonen har FEV1/FVC < 0,7 post-bronkodilatator (salbutamol) dosis.
• Forsøgspersonen har 40 ≥ FEV1 ≤ 80 % af forventet normal for højde, alder og køn efter inhalation af salbutamoldosis.
• Respons på ipratropiumbromid.
• Forsøgspersonen kan og har givet skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
• Emnet er tilgængeligt for at gennemføre alle undersøgelsesmålinger og -procedurer.
• Forsøgspersonens BMI er 18,0 - 32,0 kg/m2.
• Forsøgspersonerne har en 24-timers Holter-optagelse, der er inden for normale grænser, og som ikke viser nogen klinisk vigtig abnormitet, som efter investigatorens mening ville gøre forsøgspersonen uegnet til at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, som har en tidligere eller nuværende sygdom i et hvilket som helst organsystem, som vurderet af investigator kan påvirke resultatet af denne undersøgelse.
• Forsøgspersonen har en positiv lægemiddelscreening før undersøgelsen. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, inkluderer amfetamin, barbiturater, cannabis, kokain og opiater. Påvisning af lægemidler med en lovlig medicinsk brug ville ikke være en udelukkelse fra studiedeltagelse.
• Forsøgspersonen har en positiv alkoholskærm før undersøgelse. Påvisning af alkohol vil ikke være en udelukkelse ved screening, men skal være negativ før dosis og under undersøgelsen.
• En formodet historie om alkoholmisbrug inden for de seks måneder forud for screeningsbesøget.
• Forsøgspersonen er testet positiv for hepatitis C-antistof, hepatitis B-overfladeantigen eller HIV (hvis det er bestemt af lokale SOP'er).
• Forsøgspersonen har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter screening.
• Forsøgspersonen tager i øjeblikket medicin, som er kendt for at være en CYP 2D6-hæmmer/substrat.
• Forsøgspersonen har doneret en enhed (400 ml) blod inden for 60 dage efter screening, eller har til hensigt at donere under undersøgelsen.
• Individet har en kendt allergi eller overfølsomhed over for ipratropiumbromid, tiotropiumbromid, atropin og et hvilket som helst af dets derivater eller lactose/mælkeprotein.
• Emnet er ikke i stand til at bruge DISKUS™/HandiHaler-enhederne korrekt.
• Personen har prostatahypertrofi, blæreudløbsobstruktion eller snævervinklet glaukom.
• Forsøgspersoner med en 2D6 dårlig metabolisator genotype (kaukasisk).
• Forsøgspersonen har klaustrofobi, der kan forværres ved at gå ind i plethysmografikabinettet (American Association of Respiratory Care 2001 retningslinjer for kropsplethysmografi)
• Modtog antibiotikabehandling for enten en nedre luftvejsinfektion eller for KOL-eksacerbation inden for de 4 uger før screening.

Åndedrætskriterier

• Forsøgspersonen har en diagnose af aktiv tuberkulose, lungekræft, klinisk åbenlys bronkiektasi, allergisk rhinitis eller astma.
• Forsøgspersonen har dårligt kontrolleret KOL, defineret som enten: akut forværring af KOL, som behandles af forsøgspersonen derhjemme ved behandling med kortikosteroider i de 6 uger før screeningsbesøget eller mere end to eksacerbationer inden for de foregående 6 måneder forud for screening, der krævede en behandling med orale kortikosteroider eller antibiotika, eller som forsøgspersonen var indlagt for.
• Forsøgspersonen har deltaget i et lungerehabiliteringsprogram inden for 4 uger før screeningsbesøget eller vil deltage i et program under undersøgelsen.
• Forsøgspersonen har haft en luftvejsinfektion i de 4 uger forud for screeningsbesøget.

Kardiovaskulære kriterier

• Aktuelt kongestivt hjertesvigt (større end NYHA I), myokardieinfarkt (inden for 3 år efter screeningsdatoen) eller iskæmisk hjertesygdom, der kræver regelmæssig behandling (såsom β-blokkere, langtidsvirkende nitrater, calciumantagonister eller nicorandil). Aspirin, Clopidogrel og statiner er tilladt.
• En anamnese med klinisk signifikant arytmi eller klinisk vigtige 24-timers Holter-fund, som efter investigatorens mening ville give anledning til sikkerhedsproblemer ved deltagelse i undersøgelsen.
• En gennemsnitlig QTc(B)-værdi ved screening >450 msek., QTc(B) for alle 3 screenings-EKG'er er ikke inden for 10 % af middelværdien, eller et EKG, der ikke er egnet til QT-målinger (f.eks. dårligt defineret afslutning af T-bølgen)
• Mobitz type II eller tredje grads hjerteblok.
• Risikofaktorer for torsades de pointes (hjertesvigt NYHA II-IV, kronisk hypokaliæmi, familiært langt QT-syndrom).
• Forhøjet hvileblodtryk eller et gennemsnitligt blodtryk lig med eller højere end 150/95 mmHg ved screening. En anamnese med hypertension er acceptabel, forudsat at kontrol er opnået i > 3 måneder før screening kun med diuretikum.
• En middelpuls uden for området 50-100 slag/min ved screening (fra måling af vitale tegn).

Samtidig medicineringskriterier

• Individet kræver behandling med inhaleret cromolynnatrium eller nedocromil, orale β2-agonister, forstøvede β2-agonister, forstøvede antikolinergika eller leukotrienmodifikatorer.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra xanthiner (andre end koffein) 13-15 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin, indtil undersøgelsen er afsluttet (sidste undersøgelsesrelaterede procedure ved opfølgningsbesøget).
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra korttidsvirkende inhalerede bronkodilatatorer fra 6 timer før screening til efter afslutning af screening, eller fra 6 timer før administration af undersøgelsesmedicin til efter afslutning af en given behandlingsperiode (dvs. den sidste vurdering i en doseringsperiode) ).
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra langtidsvirkende inhalerede bronkodilatatorer fra 72 timer før screeningen til efter afslutning af alle behandlingsperioder (dvs. den sidste vurdering i den sidste doseringsperiode).
• Forsøgspersonen har ændret dosis af inhalerede kortikosteroider inden for de sidste 4 uger, eller vil ikke være i stand til at opretholde en konstant dosis af inhalerede kortikosteroider under undersøgelsen.
• Forsøgspersonen modtager behandling med langvarig eller kortvarig iltbehandling eller kræver natlig positiv trykventilation (CPAP eller NIPPV).
• Forsøgspersonen modtager behandling med betablokkere, undtagen øjendråber, Diltiazem eller Verapamil.
• Forsøgspersonen får samtidig medicin med lægemidler, der almindeligvis er kendt for at forlænge QTc-intervallet (f. quinoloner, amiodaron, disopyramid, quinidin, sotalol, chlorpromazin, haloperidol, ketoconazol, terfenadin, cisaprid og terodilin).