Bezpečnostní studie s použitím GSK573719 a tiotropia u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí

Kritéria pro zařazení:

• Kavkazští muži nebo ženy ve věku 40-75 let včetně. Potřeba přijímat pouze bělošské subjekty souvisí s potřebou důsledně vyloučit slabé metabolizátory 2D6 na základě genotypu.
• Ženské subjekty musí mít neplodnost.
• Stanovená klinická anamnéza CHOPN (definice ATS/ERS).
• „Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je onemocnění, kterému lze předcházet a které lze léčit, charakterizované omezením průtoku vzduchu, které není plně reverzibilní. Omezení proudění vzduchu je obvykle progresivní a je spojeno s abnormální zánětlivou reakcí plic na škodlivé částice nebo plyny, primárně způsobené kouřením cigaret. Ačkoli CHOPN postihuje plíce, má také významné systémové následky.“
• Subjektem je kuřák nebo bývalý kuřák s historií kouření alespoň 10 krabičkových let (1 krabička rok = 20 cigaret vykouřených denně po dobu 1 roku nebo ekvivalent).
• Subjekt má FEV1/FVC < 0,7 po bronchodilatační (salbutamolu) dávce.
• Subjekt má po inhalaci dávky salbutamolu 40 ≥ FEV1 ≤ 80 % předpokládané normální výšky, věku a pohlaví.
• Reakce na ipratropium bromid.
• Subjekt je schopen a dal písemný informovaný souhlas k účasti ve studii.
• Subjekt je k dispozici pro dokončení všech měření a postupů studie.
• BMI subjektu je 18,0 - 32,0 kg/m2.
• Subjekty mají 24hodinový Holterův záznam, který je v normálních mezích a nevykazuje žádnou klinicky významnou abnormalitu, která by podle názoru zkoušejícího způsobila, že by subjekt nebyl vhodný pro účast ve studii.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které mají v minulosti nebo v současnosti onemocnění kteréhokoli orgánového systému, což podle posouzení zkoušejícího může ovlivnit výsledek této studie.
• Subjekt má pozitivní screening na drogy před studií. Minimální seznam drog, které budou prověřovány, zahrnují amfetaminy, barbituráty, konopí, kokain a opiáty. Detekce drog s legitimním lékařským použitím by nebyla vyloučením z účasti na studii.
• Subjekt má před studiem pozitivní alkoholový screening. Detekce alkoholu by nebyla vyloučením při screeningu, ale musela by být negativní před dávkou a během studie.
• Podezření na zneužívání alkoholu v průběhu šesti měsíců před screeningovou návštěvou.
• Subjekt byl pozitivně testován na protilátky proti hepatitidě C, povrchový antigen hepatitidy B nebo HIV (pokud je stanoveno místními SOP).
• Subjekt dostal testovaný lék do 30 dnů od screeningu.
• Subjekt v současné době užívá léky, o kterých je známo, že jsou inhibitorem/substrátem CYP 2D6.
• Subjekt daroval jednotku (400 ml) krve do 60 dnů od screeningu nebo zamýšlí darovat během studie.
• Subjekt má známou alergii nebo přecitlivělost na ipratropium bromid, tiotropium bromid, atropin a jakýkoli z jejich derivátů nebo laktózu/mléčný protein.
• Subjekt není schopen správně používat zařízení DISKUS™/HandiHaler.
• Subjekt má hypertrofii prostaty, obstrukci vývodu močového měchýře nebo glaukom s úzkým úhlem.
• Subjekty s genotypem 2D6 slabého metabolizátora (bělošský).
• Subjekt trpí klaustrofobií, která se může zhoršit vstupem do pletysmografického kabinetu (směrnice American Association of Respiratory Care 2001 pro tělesnou pletysmografii)
• Během 4 týdnů před screeningem podstoupil antibiotickou léčbu buď pro infekci dolních cest dýchacích nebo pro exacerbaci CHOPN.

Respirační kritéria

• Subjekt má diagnózu aktivní tuberkulózy, rakoviny plic, klinicky zjevné bronchiektázie, alergické rýmy nebo astmatu.
• Subjekt má špatně kontrolovanou CHOPN, definovanou buď jako: akutní zhoršení CHOPN, které je léčeno subjektem doma léčbou kortikosteroidy během 6 týdnů před screeningovou návštěvou nebo více než dvě exacerbace v předchozích 6 měsících před screeningem, které vyžadovaly průběh perorálních kortikosteroidů nebo antibiotik, nebo kvůli kterým byl subjekt hospitalizován.
• Subjekt se účastnil programu plicní rehabilitace během 4 týdnů před screeningovou návštěvou nebo vstoupí do programu během studie.
• Subjekt měl infekci dýchacích cest během 4 týdnů před screeningovou návštěvou.

Kardiovaskulární kritéria

• Současné městnavé srdeční selhání (větší než NYHA I), infarkt myokardu (do 3 let od data screeningu) nebo ischemická choroba srdeční vyžadující pravidelnou léčbu (jako jsou β-blokátory, dlouhodobě působící nitráty, antagonisté vápníku nebo nikorandil). Aspirin, Clopidogrel a statiny jsou povoleny.
• Anamnéza klinicky významné arytmie nebo klinicky důležitých 24hodinových Holterových nálezů, které by podle názoru zkoušejícího způsobily bezpečnostní riziko pro vstup do studie.
• Průměrná hodnota QTc(B) při screeningu >450 ms, QTc(B) všech 3 screeningových EKG není v rozmezí 10 % od průměru nebo EKG, které není vhodné pro měření QT (např. špatně definované ukončení vlny T)
• Srdeční blok Mobitz typu II nebo třetího stupně.
• Rizikové faktory pro torsades de pointes (srdeční selhání NYHA II-IV, chronická hypokalémie, familiární syndrom dlouhého QT intervalu).
• Zvýšený klidový krevní tlak nebo průměrný krevní tlak rovný nebo vyšší než 150/95 mmHg při screeningu. Anamnéza hypertenze je přijatelná za předpokladu, že kontrola byla dosažena déle než 3 měsíce před screeningem pouze s diuretiky.
• Průměrná srdeční frekvence mimo rozsah 50-100 tepů za minutu při screeningu (z měření vitálních funkcí).

Kritéria souběžné medikace

• Subjekt vyžaduje léčbu inhalačním kromolynem sodným nebo nedokromilem, perorálními β2-agonisty, nebulizovanými β2-agonisty, nebulizovanými anticholinergiky nebo modifikátory leukotrienů.
• Subjekt není schopen abstinovat od xanthinů (jiných než kofein) 13-15 dní před první dávkou studované medikace až do dokončení studie (poslední procedura související se studií při následné návštěvě).
• Subjekt není schopen se zdržet krátkodobě působících inhalačních bronchodilatátorů od 6 hodin před screeningem až do dokončení screeningu nebo od 6 hodin před podáním studované medikace až do dokončení jakéhokoli daného léčebného období (tj. poslední hodnocení v dávkovacím období ).
• Subjekt není schopen abstinovat od dlouhodobě působících inhalačních bronchodilatátorů od 72 hodin před screeningem až do dokončení všech léčebných období (tj. posledního hodnocení v období poslední dávky).
• Subjekt změnil dávku inhalačních kortikosteroidů během posledních 4 týdnů nebo nebude schopen udržet konstantní dávku inhalačních kortikosteroidů během studie.
• Subjekt je léčen dlouhodobou nebo krátkodobou oxygenoterapií nebo vyžaduje noční ventilaci pozitivním tlakem (CPAP nebo NIPPV).
• Subjekt je léčen beta-blokátory, kromě očních kapek, Diltiazemu nebo Verapamilu.
• Subjekt dostává souběžnou medikaci s léky, o kterých je běžně známo, že prodlužují QTc interval (např. chinolony, amiodaron, disopyramid, chinidin, sotalol, chlorpromazin, haloperidol, ketokonazol, terfenadin, cisaprid a terodilin).