Sicherheitsstudie mit GSK573719 und Tiotropium bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

Einschlusskriterien:

• Kaukasische männliche oder weibliche Probanden im Alter von 40 bis einschließlich 75 Jahren. Die Notwendigkeit, nur kaukasische Probanden zu rekrutieren, hängt mit der Notwendigkeit zusammen, langsame 2D6-Metabolisierer basierend auf dem Genotyp rigoros auszuschließen.
• Weibliche Probanden müssen nicht gebärfähig sein.
• Eine etablierte klinische Vorgeschichte von COPD (ATS/ERS-Definition).
• „Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine vermeidbare und behandelbare Krankheit, die durch eine Einschränkung des Luftstroms gekennzeichnet ist, die nicht vollständig reversibel ist. Die Einschränkung des Luftstroms ist normalerweise fortschreitend und mit einer abnormalen Entzündungsreaktion der Lunge auf schädliche Partikel oder Gase verbunden, die hauptsächlich durch Zigarettenrauchen verursacht wird. Obwohl COPD die Lunge betrifft, hat sie auch erhebliche systemische Folgen.'
• Das Subjekt ist ein Raucher oder Ex-Raucher mit einer Rauchergeschichte von mindestens 10 Packungsjahren (1 Packungsjahr = 20 gerauchte Zigaretten pro Tag für 1 Jahr oder gleichwertig).
• Das Subjekt hat FEV1/FVC < 0,7 nach der Dosis des Bronchodilatators (Salbutamol).
• Das Subjekt hat 40 ≥ FEV1 ≤ 80 % des vorhergesagten Normalwerts für Größe, Alter und Geschlecht nach Inhalation der Salbutamol-Dosis.
• Reaktion auf Ipratropiumbromid.
• Der Proband ist in der Lage und hat eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erteilt.
• Das Subjekt ist verfügbar, um alle Studienmessungen und -verfahren durchzuführen.
• Der BMI der Testperson beträgt 18,0–32,0 kg/m2.
• Die Probanden haben eine 24-Stunden-Holter-Aufzeichnung, die innerhalb normaler Grenzen liegt und keine klinisch bedeutsamen Anomalien aufweist, die nach Ansicht des Prüfarztes die Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit einer früheren oder gegenwärtigen Erkrankung eines Organsystems, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Ergebnis dieser Studie beeinflussen kann.
• Das Subjekt hat einen positiven Drogenscreening vor der Studie. Eine Mindestliste von Drogen, auf die gescreent wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Cannabis, Kokain und Opiate. Der Nachweis von Arzneimitteln mit legitimem medizinischem Nutzen wäre kein Ausschluss von der Studienteilnahme.
• Das Subjekt hat einen positiven Alkoholtest vor dem Studium. Der Nachweis von Alkohol wäre kein Ausschluss beim Screening, müsste aber vor der Einnahme und während der Studie negativ sein.
• Eine vermutete Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb der sechs Monate vor dem Screening-Besuch.
• Der Proband wurde positiv auf Hepatitis-C-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder HIV getestet (falls durch lokale SOPs bestimmt).
• Das Subjekt hat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening ein Prüfpräparat erhalten.
• Das Subjekt nimmt derzeit Medikamente ein, die bekanntermaßen ein CYP 2D6-Inhibitor/Substrat sind.
• Der Proband hat innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening eine Einheit (400 ml) Blut gespendet oder beabsichtigt, während der Studie zu spenden.
• Das Subjekt hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Atropin und einem seiner Derivate oder Lactose/Milchprotein.
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, die DISKUS™/HandiHaler-Geräte richtig zu verwenden.
• Das Subjekt hat eine Prostatahypertrophie, eine Obstruktion des Blasenausgangs oder ein Engwinkelglaukom.
• Patienten mit einem 2D6-Genotyp für langsame Metabolisierer (Kaukasier).
• Der Proband hat Klaustrophobie, die sich durch Betreten des Plethysmographie-Kabinetts verschlimmern kann (American Association of Respiratory Care 2001-Richtlinien für Bodyplethysmographie)
• Erhaltene Antibiotikatherapie entweder wegen einer Infektion der unteren Atemwege oder wegen einer COPD-Exazerbation innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening.

Respiratorische Kriterien

• Das Subjekt hat eine Diagnose von aktiver Tuberkulose, Lungenkrebs, klinisch offenkundiger Bronchiektasie, allergischer Rhinitis oder Asthma.
• Das Subjekt hat eine schlecht kontrollierte COPD, definiert als: akute Verschlechterung der COPD, die vom Subjekt zu Hause durch Behandlung mit Kortikosteroiden in den 6 Wochen vor dem Screening-Besuch behandelt wird, oder mehr als zwei Exazerbationen in den letzten 6 Monaten vor dem Screening, die Folgendes erforderten a Behandlung mit oralen Kortikosteroiden oder Antibiotika, oder für die das Subjekt ins Krankenhaus eingeliefert wurde.
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch an einem Lungenrehabilitationsprogramm teilgenommen oder wird während der Studie an einem Programm teilnehmen.
• Das Subjekt hatte in den 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine Infektion der Atemwege.

Kardiovaskuläre Kriterien

• Aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz (größer als NYHA I), Myokardinfarkt (innerhalb von 3 Jahren nach dem Screening-Datum) oder ischämische Herzerkrankung, die eine regelmäßige Therapie erfordert (z. B. β-Blocker, langwirksame Nitrate, Calciumantagonisten oder Nicorandil). Aspirin, Clopidogrel und Statine sind erlaubt.
• Eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien oder klinisch bedeutsamen 24-Stunden-Holter-Befunden, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Sicherheitsrisiko für die Teilnahme an der Studie darstellen würden.
• Ein mittlerer QTc(B)-Wert beim Screening > 450 ms, QTc(B) aller 3 Screening-EKGs liegen nicht innerhalb von 10 % des Mittelwerts oder ein EKG, das nicht für QT-Messungen geeignet ist (z. schlecht definierter Abschluss der T-Welle)
• Mobitz Typ II oder Herzblock dritten Grades.
• Risikofaktoren für Torsades de Pointes (Herzinsuffizienz NYHA II-IV, chronische Hypokaliämie, familiäres Long-QT-Syndrom).
• Erhöhter Ruheblutdruck oder ein mittlerer Blutdruck gleich oder höher als 150/95 mmHg beim Screening. Eine Hypertonie in der Anamnese ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die Kontrolle für > 3 Monate vor dem Screening nur mit Diuretika erreicht wurde.
• Eine mittlere Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 50-100 bpm beim Screening (aus der Messung der Vitalfunktionen).

Begleitmedikationskriterien

• Das Subjekt benötigt eine Behandlung mit inhaliertem Cromolyn-Natrium oder Nedocromil, oralen β2-Agonisten, vernebelten β2-Agonisten, vernebelten Anticholinergika oder Leukotrien-Modifikatoren.
• Der Proband kann 13-15 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss der Studie (letztes studienbezogenes Verfahren beim Nachsorgebesuch) nicht auf Xanthine (außer Koffein) verzichten.
• Der Proband ist nicht in der Lage, von 6 Stunden vor dem Screening bis nach Abschluss des Screenings oder von 6 Stunden vor der Verabreichung der Studienmedikation bis nach Abschluss eines bestimmten Behandlungszeitraums (d. h. die letzte Bewertung in einem Dosierungszeitraum) auf kurz wirkende inhalative Bronchodilatatoren zu verzichten ).
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, von 72 Stunden vor dem Screening bis nach Abschluss aller Behandlungsperioden (d. h. der letzten Bewertung in der letzten Dosierungsperiode) auf lang wirkende inhalative Bronchodilatatoren zu verzichten.
• Das Subjekt hat die Dosis der inhalativen Kortikosteroide innerhalb der letzten 4 Wochen geändert oder ist nicht in der Lage, während der Studie eine konstante Dosis der inhalativen Kortikosteroide aufrechtzuerhalten.
• Das Subjekt wird mit einer Langzeit- oder Kurzzeit-Sauerstofftherapie behandelt oder benötigt eine nächtliche Überdruckbeatmung (CPAP oder NIPPV).
• Das Subjekt wird mit Betablockern behandelt, mit Ausnahme von Augentropfen, Diltiazem oder Verapamil.
• Das Subjekt erhält eine Co-Medikation mit Arzneimitteln, von denen allgemein anerkannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (z. Chinolone, Amiodaron, Disopyramid, Chinidin, Sotalol, Chlorpromazin, Haloperidol, Ketoconazol, Terfenadin, Cisaprid und Terodilin).