Åbent studie for at undersøge sikkerheden, farmakodynamikken og farmakodynamikken af ​​GSK1120212 hos forsøgspersoner med solide tumorer eller lymfom

Inklusionskriterier:

Del 1

• Der er givet skriftligt informeret samtykke.
• 18 år eller ældre.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af solid tumor malignitet eller lymfom, der ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling.
• Performance Status score på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en af ​​de anførte præventionsmetoder. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicinen indtil fire uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Sponsoren anbefaler dog, at prævention anvendes i i alt 16 uger efter den sidste dosis (baseret på sædcellers livscyklus).

• Et kvindeligt forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af:

  • Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bekræftende]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, skal bruge en af ​​præventionsmetoderne i afsnit 8.1, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst to til fire uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.
  • Den fødedygtige potentiale og accepterer at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i afsnit 8.1, i en passende periode (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) før påbegyndelsen af ​​doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention indtil fire uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Bemærk: Orale præventionsmidler er ikke pålidelige på grund af potentiel lægemiddel-interaktion.
• CPP</= 4,0 mmol2/L2 (55 mg2/dL2)
• Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret i tabel 9. Absolut neutrofiltal (ANC)>/= 1,0 X 109/L; Hæmoglobin >/= 9 g/dL; Blodplader >/= 75 X 109/L; PT/INR og PTT </= 1,3 X ULN; Total bilirubin </=1,5 mg/dL; ASAT og ALAT </= 2,5 X ULN (kan være højere ved levermetastaser.); Kreatinin </= ULN ELLER Beregnet kreatininclearance >/= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >/= 50 ml/min; Ejektionsfraktion >/= LLN ved ECHO eller MUGA.

Del 2 - Som i del 1 med undtagelse af kriterium 3 og:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af melanom, pancreas, kolorektal cancer (CRC), ikke-småcellet lungecancer eller anden tumor med BRAF-mutation.
• CRC skal være KRAS- eller BRAF-mutationspositiv.
• Forsøgspersoner med melanom, CRC eller ikke-småcellet lungecancer skal levere enten resultaterne af et BRAF- eller KRAS-mutationsassay, arkiveret tumorvæv eller en frisk biopsi.
• Forsøgspersoner skal være uhelbredelige eller resistente over for standardterapi.

Del 3 - Som i del 1 og:

• For biopsidelen af ​​undersøgelsen skal forsøgspersonerne have tilgængelig tumor til biopsi og vilje til at give før- og postdosisbiopsier.

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, kirurgi og/eller tumorembolisering).
• Brug af et forsøgslægemiddel mod kræft inden for 28 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før den første dosis af GSK1120212. Der kræves minimum 10 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af GSK1120212. Derudover skulle enhver lægemiddelrelateret toksicitet være genvundet til grad 1 eller derunder.
• Tidligere behandling med en MEK-hæmmer. Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet med en BRAF-hæmmer, er berettigede med godkendelse af en medicinsk GSK-monitor.
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med GSK1120212.
• Nuværende brug af warfarin. BEMÆRK: Heparin med lav molekylvægt og profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt. PT/PTT skal opfylde inklusionskriterierne. Forsøgspersoner, der tager warfarin, skal have deres INR fulgt nøje.
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• Enhver større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for de sidste fire uger. Kemoterapiregimer med forsinket toksicitet inden for de sidste fire uger (seks uger for tidligere nitrosourea eller mitomycin C). Kemoterapi regimer givet kontinuerligt eller på ugebasis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet inden for de sidste to uger. Bemærk: Brug af erythropoietin-erstatning eller bisfosfonater betragtes som støttende behandling, og deres anvendelse er tilladt.
• Anamnese med RVO eller central serøs retinopati.
• Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for retinal venetrombose eller central serøs retinopati.
• Intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonografi.
• Grøn stær diagnosticeret inden for en måned før undersøgelsesdag 1.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.
• Samtidig betingelse, der efter efterforskerens mening ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
• Leptomeningeale metastaser eller rygmarvskompression på grund af sygdom.
• Personer med tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Forsøgspersoner med hjernemetastaser, der tidligere er blevet behandlet med gammakniv eller helhjernestråling, kan tilmeldes henholdsvis to uger eller fire uger efter behandlingen. Disse forsøgspersoner skal være asymptomatiske og enten være uden kortikosteroider eller på en stabil dosis af kortikosteroider i mindst en måned før den første dosis af GSK1120212. Forsøgspersoner må ikke modtage enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) under undersøgelsen.
• Primær malignitet i centralnervesystemet.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).
• Uafklaret toksicitet større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) Grad 1 fra tidligere anti-cancerterapi undtagen alopeci (hvis relevant), medmindre det er godkendt af en GSK Medical Monitor og investigator.
• QTc-interval >/= 480 msek.
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger.
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, dimethylsulfoxid (DMSO) eller hjælpestoffer.
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.