研究 GSK1120212 在实体瘤或淋巴瘤受试者中的安全性、PK 和药效学的开放标签研究

纳入标准：

第1部分

• 提供书面知情同意书。
• 18 岁或以上。
• 经组织学或细胞学证实的实体瘤恶性肿瘤或淋巴瘤诊断，对标准疗法无反应或没有批准或治愈疗法。
• 根据东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表，体能状态评分为 0 或 1。
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 男性受试者必须同意使用所列避孕方法之一。 从首次服用研究药物开始直至最后一次服用研究药物后 4 周，必须遵循该标准。 但是，申办者建议在最后一次给药后总共 16 周内采取避孕措施（根据精子的生命周期）。

• 符合以下条件的女性受试者有资格参加：

  • 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 MlU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL (<140 pmol/L) 是确证]。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用第 8.1 节中的一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要两到四个星期；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。
  • 有生育潜力并同意在给药开始前的适当时间段（由产品标签或研究者确定）使用第 8.1 节中列出的避孕方法之一，以充分降低此时怀孕的风险。 女性受试者必须同意在最后一次研究药物给药后 4 周内采取避孕措施。
  • 注意：由于潜在的药物相互作用，口服避孕药并不可靠。
• CPP</= 4.0 mmol2/L2 (55 mg2/dL2)
• 表 9 中定义的足够的器官系统功能。嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC)>/= 1.0 X 109/L；血红蛋白 >/= 9 克/分升；血小板 >/= 75 X 109/L； PT/INR 和 PTT </= 1.3 X ULN；总胆红素 </=1.5 mg/dL; AST 和 ALT </= 2.5 X ULN（在存在肝转移的情况下可能更高）； 肌酐 </= ULN 或计算的肌酐清除率 >/= 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >/= 50 mL/min； ECHO 或 MUGA 射血分数 >/= LLN。

第 2 部分 - 根据第 1 部分，标准 3 除外，并且：

• 经组织学或细胞学证实诊断为黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌 (CRC)、非小细胞肺癌或其他具有 BRAF 突变的肿瘤。
• CRC 必须是 KRAS 或 BRAF 突变阳性。
• 患有黑色素瘤、CRC 或非小细胞肺癌的受试者必须提供 BRAF 或 KRAS 突变检测的结果、存档的肿瘤组织或新鲜活检。
• 受试者必须无法治愈或对标准疗法有抵抗力。

第 3 部分 - 根据第 1 部分和：

• 对于研究的活检部分，受试者必须有可接近的肿瘤用于活检，并且愿意提供给药前和给药后的活检。

排除标准：

• 目前正在接受癌症治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、激素疗法、手术和/或肿瘤栓塞术）。
• 在首次服用 GSK1120212 之前，在 28 天或五个半衰期（以较短者为准）内使用研究性抗癌药物。 在研究药物终止和 GSK1120212 给药之间至少需要间隔 10 天。 此外，任何与药物有关的毒性应已恢复到 1 级或以下。
• 以前用 MEK 抑制剂治疗。 先前接受过 BRAF 抑制剂治疗的受试者有资格获得 GSK 医疗监测员的批准。
• 当前使用禁用药物或在使用 GSK1120212 治疗期间需要任何这些药物。
• 目前使用华法林。 注：允许使用低分子量肝素和预防性低剂量华法林。 PT/PTT 必须符合纳入标准。 服用华法林的受试者必须密切关注其 INR。
• 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病症。
• 最近 4 周内进行过任何大手术、放疗或免疫治疗。 最近 4 周内具有延迟毒性的化疗方案（之前的亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）。 连续或每周给予的化疗方案在过去两周内延迟毒性的可能性有限。 注意：使用促红细胞生成素替代品或双膦酸盐被认为是支持性治疗，允许使用它们。
• RVO 或中心性浆液性视网膜病变病史。
• 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是视网膜静脉血栓形成或中心性浆液性视网膜病变的危险因素。
• 眼压测量 > 21mm Hg 眼压测量。
• 在研究第 1 天前一个月内诊断出青光眼。
• 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。
• 研究者认为会危及对方案的依从性的并发情况。
• 由于疾病引起的软脑膜转移或脊髓压迫。
• 先前未经治疗的脑转移的受试者。 先前接受过伽玛刀或全脑放射治疗的脑转移受试者可分别在治疗后两周或四个星期入组。 这些受试者必须是无症状的，并且在 GSK1120212 首次给药前至少一个月停用皮质类固醇或服用稳定剂量的皮质类固醇至少一个月。 受试者在研究期间不允许接受酶诱导抗癫痫药物 (EIAED)。
• 中枢神经系统的原发性恶性肿瘤。
• 严重或不受控制的全身性疾病（例如，不稳定或失代偿性呼吸、肝、肾或心脏疾病）的证据。
• 未解决的毒性大于先前抗癌治疗的不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级，脱发（如果适用）除外，除非得到 GSK 医疗监督员和研究者的同意。
• QTc 间期 >/= 480 毫秒。
• 过去 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
• 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭。
• 已知对与研究药物、二甲基亚砜 (DMSO) 或赋形剂化学相关的药物有立即或延迟的超敏反应或异质性。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 不愿意或不能遵循协议中概述的程序。