Studio in aperto per esaminare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GSK1120212 in soggetti con tumori solidi o linfomi

Criterio di inclusione:

Parte 1

• Consenso informato scritto fornito.
• 18 anni o più.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumore solido maligno o linfoma che non risponde alle terapie standard o per le quali non esiste una terapia approvata o curativa.
• Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a quattro settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tuttavia, lo Sponsor consiglia di utilizzare la contraccezione per un totale di 16 settimane dopo l'ultima dose (in base al ciclo di vita dello sperma).

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

  • Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL (<140 pmol/L) è confermato]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nella Sezione 8.1 se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, tra l'interruzione della terapia e il prelievo di sangue devono trascorrere almeno da due a quattro settimane; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
  • Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1 per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per minimizzare sufficientemente il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino a quattro settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Nota: i contraccettivi orali non sono affidabili a causa della potenziale interazione farmacologica.
• CPP</= 4,0 mmol2/L2 (55 mg2/dL2)
• Adeguata funzionalità del sistema d'organo come definito nella Tabella 9. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)>/= 1,0 X 109/L; Emoglobina >/= 9 g/dL; Piastrine >/= 75 X 109/L; PT/INR e PTT </= 1,3 X ULN; Bilirubina totale </=1,5 mg/dL; AST e ALT </= 2,5 X ULN (possono essere più elevati in presenza di metastasi epatiche.); Creatinina </= ULN O Clearance della creatinina calcolata >/= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >/= 50 mL/min; Frazione di eiezione >/= LLN da ECHO o MUGA.

Parte 2 - Come da Parte 1 ad eccezione del criterio 3 e:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma, carcinoma pancreatico, colorettale (CRC), carcinoma polmonare non a piccole cellule o altro tumore con mutazione BRAF.
• Il CRC deve essere positivo alla mutazione KRAS o BRAF.
• I soggetti con melanoma, CRC o carcinoma polmonare non a piccole cellule devono fornire i risultati di un test di mutazione BRAF o KRAS, tessuto tumorale archiviato o una nuova biopsia.
• I soggetti devono essere incurabili o resistenti alla terapia standard.

Parte 3 - Come da Parte 1 e:

• Per la parte dello studio relativa alla biopsia, i soggetti devono avere un tumore accessibile per la biopsia e la disponibilità a fornire biopsie prima e dopo la dose.

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia e/o embolizzazione del tumore).
• Uso di un farmaco antitumorale sperimentale entro 28 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose di GSK1120212. È richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di GSK1120212. Inoltre, qualsiasi tossicità correlata al farmaco dovrebbe essere tornata al Grado 1 o inferiore.
• Precedente trattamento con un inibitore MEK. I soggetti precedentemente trattati con un inibitore BRAF sono idonei con l'approvazione di un monitor medico GSK.
• Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con GSK1120212.
• Uso attuale del warfarin. NOTA: sono consentiti eparina a basso peso molecolare e warfarin profilattico a basso dosaggio. PT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione. I soggetti che assumono warfarin devono seguire attentamente il loro INR.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia nelle ultime quattro settimane. Regimi chemioterapici con tossicità ritardata nelle ultime quattro settimane (sei settimane per nitrosourea o mitomicina C precedenti). Regimi chemioterapici somministrati continuamente o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata nelle ultime due settimane. Nota: l'uso di sostituti dell'eritropoietina o bifosfonati è considerato terapia di supporto e il loro uso è consentito.
• Storia di RVO o retinopatia sierosa centrale.
• Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per trombosi venosa retinica o retinopatia sierosa centrale.
• Pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonografia.
• Glaucoma diagnosticato entro un mese prima dello studio Giorno 1.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Condizione concomitante che a giudizio dello sperimentatore pregiudicherebbe il rispetto del protocollo.
• Metastasi leptomeningee o compressione del midollo spinale dovute a malattia.
• Soggetti con metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con gamma knife o radiazioni cerebrali intere possono iscriversi rispettivamente due o quattro settimane dopo il trattamento. Questi soggetti devono essere asintomatici e non assumere corticosteroidi o assumere una dose stabile di corticosteroidi per almeno un mese prima della prima dose di GSK1120212. Ai soggetti non è consentito ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) durante lo studio.
• Malignità primitiva del sistema nervoso centrale.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate).
• Tossicità irrisolta superiore ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) Grado 1 dalla precedente terapia antitumorale eccetto l'alopecia (se applicabile) a meno che non sia stato concordato da un monitor medico GSK e dallo sperimentatore.
• Intervallo QTc >/= 480 msec.
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane.
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati al farmaco in studio, al dimetilsolfossido (DMSO) o agli eccipienti.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.