Offene Studie zur Untersuchung der Sicherheit, PK und Pharmakodynamik von GSK1120212 bei Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

Teil 1

• Es liegt eine schriftliche Einverständniserklärung vor.
• 18 Jahre oder älter.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines bösartigen soliden Tumors oder Lymphoms, der auf Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine zugelassene oder heilende Therapie gibt.
• Leistungsstatuswert von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Männliche Probanden müssen einer der aufgeführten Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis vier Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eingehalten werden. Der Sponsor empfiehlt jedoch, nach der letzten Dosis insgesamt 16 Wochen lang Verhütungsmittel anzuwenden (basierend auf dem Lebenszyklus der Spermien).

• Eine weibliche Probandin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 mlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/l) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der Verhütungsmethoden in Abschnitt 8.1 anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens zwei bis vier Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
  • Sie sind im gebärfähigen Alter und erklären sich damit einverstanden, eine der in Abschnitt 8.1 aufgeführten Verhütungsmethoden über einen angemessenen Zeitraum (wie durch das Produktetikett oder den Prüfer festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln bis vier Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen.
  • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht zuverlässig.
• CPP</= 4,0 mmol2/L2 (55 mg2/dL2)
• Angemessene Funktion des Organsystems gemäß Tabelle 9. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,0 x 109/l; Hämoglobin >/= 9 g/dl; Blutplättchen >/= 75 x 109/L; PT/INR und PTT </= 1,3 X ULN; Gesamtbilirubin </=1,5 mg/dl; AST und ALT </= 2,5 X ULN (kann bei Lebermetastasen höher sein); Kreatinin </= ULN ODER Berechnete Kreatinin-Clearance >/= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin >/= 50 ml/min; Auswurffraktion >/= LLN nach ECHO oder MUGA.

Teil 2 – Wie Teil 1 mit Ausnahme von Kriterium 3 und:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Melanom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs (CRC), nichtkleinzelligem Lungenkrebs oder einem anderen Tumor mit BRAF-Mutation.
• CRC muss positiv für die KRAS- oder BRAF-Mutation sein.
• Patienten mit Melanom, Darmkrebs oder nichtkleinzelligem Lungenkrebs müssen entweder die Ergebnisse eines BRAF- oder KRAS-Mutationstests, archiviertes Tumorgewebe oder eine frische Biopsie vorlegen.
• Die Probanden müssen unheilbar oder resistent gegen die Standardtherapie sein.

Teil 3 – Wie Teil 1 und:

• Für den Biopsieteil der Studie müssen die Probanden über einen zugänglichen Tumor für eine Biopsie verfügen und bereit sein, Biopsien vor und nach der Dosis durchzuführen.

Ausschlusskriterien:

• Sie erhalten derzeit eine Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Operation und/oder Tumorembolisierung).
• Verwendung eines Prüfpräparats gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis von GSK1120212. Zwischen dem Absetzen des Prüfpräparats und der Verabreichung von GSK1120212 müssen mindestens 10 Tage vergehen. Darüber hinaus sollte sich die arzneimittelbedingte Toxizität auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Vorherige Behandlung mit einem MEK-Hemmer. Patienten, die zuvor mit einem BRAF-Hemmer behandelt wurden, sind mit Genehmigung eines medizinischen GSK-Monitors teilnahmeberechtigt.
• Derzeitiger Gebrauch eines verbotenen Medikaments oder die Notwendigkeit eines dieser Medikamente während der Behandlung mit GSK1120212.
• Aktuelle Verwendung von Warfarin. HINWEIS: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind zulässig. PT/PTT muss die Einschlusskriterien erfüllen. Bei Personen, die Warfarin einnehmen, muss der INR-Wert genau überwacht werden.
• Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt.
• Jede größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb der letzten vier Wochen. Chemotherapieschemata mit verzögerter Toxizität innerhalb der letzten vier Wochen (sechs Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin-C-Behandlung). Kontinuierlich oder wöchentlich verabreichte Chemotherapien mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität innerhalb der letzten zwei Wochen. Hinweis: Die Verwendung von Erythropoetin-Ersatz oder Bisphosphonaten gilt als unterstützende Behandlung und ihre Verwendung ist zulässig.
• Vorgeschichte von RVO oder zentraler seröser Retinopathie.
• Sichtbare Netzhautpathologie, wie durch eine augenärztliche Untersuchung festgestellt, die als Risikofaktor für eine Netzhautvenenthrombose oder eine zentrale seröse Retinopathie gilt.
• Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonographie.
• Glaukom wurde innerhalb eines Monats vor Studientag 1 diagnostiziert.
• Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• Gleichzeitige Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
• Leptomeningeale Metastasen oder krankheitsbedingte Kompression des Rückenmarks.
• Probanden mit zuvor unbehandelten Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Gammamesser oder Ganzhirnbestrahlung behandelt wurden, können zwei Wochen bzw. vier Wochen nach der Behandlung in die Studie aufgenommen werden. Diese Probanden müssen asymptomatisch sein und mindestens einen Monat vor der ersten Dosis von GSK1120212 entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten. Den Probanden ist es nicht gestattet, während der Studie enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) zu erhalten.
• Primäre bösartige Erkrankung des Zentralnervensystems.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen).
• Ungelöste Toxizität größer als übliche Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Grad 1 aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie (falls zutreffend), es sei denn, ein medizinischer GSK-Monitor und der Prüfer haben dem zugestimmt.
• QTc-Intervall >/= 480 ms.
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen.
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hilfsstoffen verwandt sind.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.