Otwarte badanie mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki GSK1120212 u pacjentów z guzami litymi lub chłoniakiem

Kryteria przyjęcia:

Część 1

• Dostarczona pisemna świadoma zgoda.
• 18 lat lub więcej.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie złośliwego guza litego lub chłoniaka, który nie odpowiada na standardowe terapie lub dla którego nie ma zatwierdzonej lub leczniczej terapii.
• Wynik stanu sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z wymienionych metod antykoncepcji. Kryterium to musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do czterech tygodni po ostatniej dawce badanego leku. Sponsor zaleca jednak stosowanie antykoncepcji łącznie przez 16 tygodni od ostatniej dawki (w oparciu o cykl życia plemników).

• Kobieta jest uprawniona do udziału, jeśli:

  • Potencjalne zdolności do zajścia w ciążę definiowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 MlU/ml i estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/L) jest potwierdzeniem]. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji opisanych w części 8.1, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej dwa do czterech tygodni; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.
  • w wieku rozrodczym i zgadza się stosować jedną z metod antykoncepcji wymienionych w punkcie 8.1 przez odpowiedni okres czasu (określony na etykiecie produktu lub przez badacza) przed rozpoczęciem dawkowania, aby wystarczająco zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym momencie. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji do czterech tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne nie są niezawodne ze względu na potencjalne interakcje międzylekowe.
• CPP</= 4,0 mmol2/L2 (55 mg2/dL2)
• Odpowiednia czynność układu narządów, jak zdefiniowano w Tabeli 9. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >/= 1,0 X 109/l; Hemoglobina >/= 9 g/dl; płytki krwi >/= 75 X 109/l; PT/INR i PTT </= 1,3 X GGN; bilirubina całkowita </=1,5 mg/dl; AspAT i ALT </= 2,5 X GGN (może być wyższy w obecności przerzutów do wątroby); Kreatynina </= GGN LUB Obliczony klirens kreatyniny >/= 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >/= 50 ml/min; Frakcja wyrzutowa >/= LLN wg ECHO lub MUGA.

Część 2 - Jak w Części 1 z wyjątkiem kryterium 3 oraz:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie czerniaka, raka trzustki, jelita grubego (CRC), niedrobnokomórkowego raka płuca lub innego nowotworu z mutacją BRAF.
• CRC musi być dodatni pod względem mutacji KRAS lub BRAF.
• Pacjenci z czerniakiem, CRC lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca muszą przedstawić wyniki testu mutacji BRAF lub KRAS, zarchiwizowaną tkankę guza lub świeżą biopsję.
• Pacjenci muszą być nieuleczalni lub oporni na standardową terapię.

Część 3 - Zgodnie z Częścią 1 oraz:

• W przypadku części badania dotyczącej biopsji, pacjenci muszą mieć dostępny guz do biopsji oraz gotowość do wykonania biopsji przed i po podaniu dawki.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie przechodzi terapię przeciwnowotworową (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, hormonoterapia, operacja i/lub embolizacja guza).
• Stosowanie eksperymentalnego leku przeciwnowotworowego w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki GSK1120212. Wymagane jest co najmniej 10 dni między zakończeniem podawania badanego leku a podaniem GSK1120212. Ponadto, jakakolwiek toksyczność związana z lekiem powinna powrócić do stopnia 1. lub niższego.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK. Pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem BRAF kwalifikują się za zgodą monitora medycznego GSK.
• Bieżące stosowanie zabronionego leku lub wymaga stosowania któregokolwiek z tych leków podczas leczenia GSK1120212.
• Obecne stosowanie warfaryny. UWAGA: Heparyna drobnocząsteczkowa i profilaktycznie mała dawka warfaryny są dozwolone. PT/PTT musi spełniać kryteria włączenia. Osoby przyjmujące warfarynę muszą mieć ściśle monitorowane wartości INR.
• Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
• Jakakolwiek poważna operacja, radioterapia lub immunoterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni. Schematy chemioterapii z opóźnioną toksycznością w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika lub mitomycyny C). Schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich dwóch tygodni. Uwaga: Stosowanie substytutu erytropoetyny lub bisfosfonianów jest uważane za leczenie wspomagające i ich stosowanie jest dozwolone.
• Historia RVO lub centralnej retinopatii surowiczej.
• Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka zakrzepicy żył siatkówki lub centralnej retinopatii surowiczej.
• Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg mierzone za pomocą tonografii.
• Jaskra zdiagnozowana w ciągu jednego miesiąca przed badaniem Dzień 1.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
• Warunek współistniejący, który zdaniem badacza zagroziłby przestrzeganiu protokołu.
• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego z powodu choroby.
• Pacjenci z wcześniej nieleczonymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni nożem gamma lub promieniowaniem całego mózgu, mogą zostać włączeni odpowiednio dwa tygodnie lub cztery tygodnie po leczeniu. Osoby te muszą być bezobjawowe i albo nie przyjmować kortykosteroidów, albo przyjmować stałą dawkę kortykosteroidów przez co najmniej jeden miesiąc przed podaniem pierwszej dawki GSK1120212. Uczestnikom nie wolno przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED) podczas badania.
• Pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego.
• Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca).
• Nierozwiązana toksyczność większa niż powszechnie przyjęte kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE) Stopień 1 w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia (jeśli dotyczy), chyba że zostało to uzgodnione przez monitora medycznego GSK i badacza.
• Odstęp QTc >/= 480 ms.
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni.
• Niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do badanego leku, sulfotlenku dimetylu (DMSO) lub substancji pomocniczych.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur określonych w protokole.