Estudo aberto para investigar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de GSK1120212 em indivíduos com tumores sólidos ou linfoma

Critério de inclusão:

Parte 1

• Consentimento informado por escrito fornecido.
• 18 anos ou mais.
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de malignidade de tumor sólido ou linfoma que não responde a terapias padrão ou para o qual não há terapia aprovada ou curativa.
• Pontuação do status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capaz de engolir e reter medicação oral.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até quatro semanas após a última dose da medicação do estudo. No entanto, o Patrocinador aconselha que a contracepção seja usada por um total de 16 semanas após a última dose (com base no ciclo de vida do esperma).

• Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

  • Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) é confirmatória]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos da Seção 8.1 se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos duas a quatro semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
  • potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos listados na Seção 8.1 por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção até quatro semanas após a última dose da medicação do estudo.
  • Nota: Os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido à potencial interação medicamentosa.
• CPP</= 4,0 mmol2/L2 (55 mg2/dL2)
• Função adequada do sistema de órgãos, conforme definido na Tabela 9. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)>/= 1,0 X 109/L; Hemoglobina >/= 9 g/dL; Plaquetas >/= 75 X 109/L; PT/INR e PTT </= 1,3 X LSN; Bilirrubina total </=1,5 mg/dL; AST e ALT </= 2,5 X LSN (podem ser maiores na presença de metástase hepática.); Creatinina </= LSN OU depuração de creatinina calculada >/= 50 mL/min OU depuração de creatinina em urina de 24 horas >/= 50 mL/min; Fração de ejeção >/= LIN por ECO ou MUGA.

Parte 2 - De acordo com a Parte 1, com exceção do critério 3 e:

• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de melanoma, câncer pancreático, colorretal (CRC), câncer de pulmão de células não pequenas ou outro tumor com mutação BRAF.
• O CRC deve ser positivo para mutação KRAS ou BRAF.
• Indivíduos com melanoma, CRC ou câncer de pulmão de células não pequenas devem fornecer os resultados de um ensaio de mutação BRAF ou KRAS, tecido tumoral arquivado ou uma biópsia recente.
• Os indivíduos devem ser incuráveis ​​ou resistentes à terapia padrão.

Parte 3 - De acordo com a Parte 1 e:

• Para a porção de biópsia do estudo, os indivíduos devem ter tumor acessível para biópsia e disposição para fornecer biópsias pré e pós-dose.

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo tratamento contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirurgia e/ou embolização tumoral).
• Uso de um medicamento anti-câncer experimental dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose de GSK1120212. É necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento experimental e a administração de GSK1120212. Além disso, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento deve ter recuperado para Grau 1 ou menos.
• Tratamento prévio com um inibidor de MEK. Indivíduos previamente tratados com um inibidor de BRAF são elegíveis com a aprovação de um monitor médico da GSK.
• Uso atual de um medicamento proibido ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com GSK1120212.
• Uso atual de varfarina. NOTA: A heparina de baixo peso molecular e a varfarina profilática de baixa dose são permitidas. PT/PTT deve atender aos critérios de inclusão. Indivíduos que tomam varfarina devem ter seu INR acompanhado de perto.
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
• Qualquer grande cirurgia, radioterapia ou imunoterapia nas últimas quatro semanas. Esquemas quimioterápicos com toxicidade tardia nas últimas quatro semanas (seis semanas para nitrosouréia ou mitomicina C anteriores). Regimes de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia nas últimas duas semanas. Nota: O uso de reposição de eritropoietina ou bisfosfonatos é considerado tratamento de suporte e seu uso é permitido.
• História de RVO ou retinopatia serosa central.
• Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada fator de risco para trombose venosa retiniana ou retinopatia serosa central.
• Pressão intraocular > 21mm Hg medida por tonografia.
• Glaucoma diagnosticado dentro de um mês antes do dia 1 do estudo.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
• Condição concomitante que, na opinião do investigador, prejudicaria o cumprimento do protocolo.
• Metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal devido a doença.
• Indivíduos com metástases cerebrais não tratadas anteriormente. Indivíduos com metástases cerebrais que foram previamente tratados com faca gama ou radiação cerebral total podem se inscrever duas semanas ou quatro semanas após o tratamento, respectivamente. Esses indivíduos devem estar assintomáticos e sem corticosteróides ou com uma dose estável de corticosteróides por pelo menos um mês antes da primeira dose de GSK1120212. Os indivíduos não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) durante o estudo.
• Malignidade primária do sistema nervoso central.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas).
• Toxicidade não resolvida maior do que os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) Grau 1 de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia (se aplicável), a menos que acordado por um GSK Medical Monitor e o investigador.
• Intervalo QTc >/= 480 ms.
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas.
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, dimetil sulfóxido (DMSO) ou excipientes.
• Fêmea grávida ou lactante.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.