Otevřená studie ke zkoumání bezpečnosti, PK a farmakodynamiky GSK1120212 u subjektů se solidními nádory nebo lymfomy

Kritéria pro zařazení:

Část 1

• Poskytnut písemný informovaný souhlas.
• 18 let nebo starší.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza malignity solidního nádoru nebo lymfomu, která nereaguje na standardní terapie nebo pro kterou neexistuje schválená nebo kurativní terapie.
• Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Muži musí souhlasit s používáním jedné z uvedených metod antikoncepce. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léčiva do čtyř týdnů po poslední dávce studovaného léčiva. Sponzor však doporučuje používat antikoncepci celkem 16 týdnů po poslední dávce (na základě životního cyklu spermií).

• Žena se může zúčastnit, pokud je z:

  • Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/L)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce v části 8.1, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň dva až čtyři týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
  • v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v bodě 8.1 po přiměřenou dobu (jak je stanoveno etiketou přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženské subjekty musí souhlasit s používáním antikoncepce do čtyř týdnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Poznámka: Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciální lékové interakci.
• CPP</= 4,0 mmol2/L2 (55 mg2/dl2)
• Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno v tabulce 9. Absolutní počet neutrofilů (ANC)>/= 1,0 X 109/l; Hemoglobin >/= 9 g/dl; krevní destičky >/= 75 x 109/l; PT/INR a PTT </= 1,3 X ULN; Celkový bilirubin </=1,5 mg/dl; AST a ALT </= 2,5 X ULN (může být vyšší v přítomnosti jaterních metastáz.); Kreatinin </= ULN NEBO Vypočítaná clearance kreatininu >/= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >/= 50 ml/min; Ejekční frakce >/= LLN podle ECHO nebo MUGA.

Část 2 - Podle části 1 s výjimkou kritéria 3 a:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza melanomu, pankreatu, kolorektálního karcinomu (CRC), nemalobuněčného karcinomu plic nebo jiného nádoru s mutací BRAF.
• CRC musí být pozitivní na mutaci KRAS nebo BRAF.
• Subjekty s melanomem, CRC nebo nemalobuněčným karcinomem plic musí poskytnout buď výsledky testu mutace BRAF nebo KRAS, archivovanou nádorovou tkáň nebo čerstvou biopsii.
• Subjekty musí být nevyléčitelné nebo odolné vůči standardní terapii.

Část 3 - Podle části 1 a:

• Pro bioptickou část studie musí mít subjekty přístupný nádor pro biopsii a ochotu poskytovat biopsie před a po dávce.

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupuje léčbu rakoviny (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická léčba, hormonální léčba, operace a/nebo embolizace nádoru).
• Použití hodnoceného protirakovinného léku během 28 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou GSK1120212. Mezi ukončením zkoušeného léku a podáním GSK1120212 je vyžadováno minimálně 10 dní. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s léčivem měla vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
• Předchozí léčba inhibitorem MEK. Subjekty dříve léčené inhibitorem BRAF jsou způsobilé se souhlasem lékařského monitoru GSK.
• Současné užívání zakázaných léků nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby GSK1120212.
• Současné užívání warfarinu. POZNÁMKA: Nízkomolekulární heparin a profylaktické nízké dávky warfarinu jsou povoleny. PT/PTT musí splňovat kritéria pro zařazení. Subjekty užívající warfarin musí pečlivě sledovat INR.
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie během posledních čtyř týdnů. Chemoterapeutické režimy se zpožděnou toxicitou během posledních čtyř týdnů (šest týdnů u předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycinu C). Chemoterapeutické režimy podávané nepřetržitě nebo každý týden s omezeným potenciálem opožděné toxicity během posledních dvou týdnů. Poznámka: Použití náhrady erytropoetinu nebo bisfosfonátů je považováno za podpůrnou léčbu a jejich použití je povoleno.
• Anamnéza RVO nebo centrální serózní retinopatie.
• Viditelná retinální patologie hodnocená oftalmologickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor trombózy retinální žíly nebo centrální serózní retinopatie.
• Nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonografií.
• Glaukom diagnostikovaný během jednoho měsíce před prvním dnem studie.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
• Souběžný stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil dodržování protokolu.
• Leptomeningeální metastázy nebo komprese míchy v důsledku onemocnění.
• Subjekty s dříve neléčenými metastázami v mozku. Subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny gama nožem nebo ozařováním celého mozku, se mohou zapsat dva týdny, respektive čtyři týdny po léčbě. Tito jedinci musí být asymptomatičtí a buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu alespoň jednoho měsíce před první dávkou GSK1120212. Subjektům není během studie povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy (EIAED).
• Primární malignita centrálního nervového systému.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce).
• Nevyřešená toxicita vyšší než běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) 1. stupně z předchozí protirakovinné terapie s výjimkou alopecie (je-li relevantní), pokud s tím GSK Medical Monitor a zkoušející nesouhlasí.
• QTc interval >/= 480 ms.
• Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 24 týdnů.
• Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné se studovaným lékem, dimethylsulfoxidem (DMSO) nebo pomocnými látkami.
• Těhotná nebo kojící samice.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.