Estudio abierto para investigar la seguridad, farmacocinética y farmacocinética de GSK1120212 en sujetos con tumores sólidos o linfoma

Criterios de inclusión:

Parte 1

• Se proporcionó el consentimiento informado por escrito.
• 18 años o más.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor sólido maligno o linfoma que no responde a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia curativa o aprobada.
• Puntuación del estado funcional de 0 o 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de la medicación del estudio hasta cuatro semanas después de la última dosis de la medicación del estudio. Sin embargo, el Patrocinador recomienda que se utilicen métodos anticonceptivos durante un total de 16 semanas después de la última dosis (según el ciclo de vida de los espermatozoides).

• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

  • Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MlU/mL y estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos de la Sección 8.1 si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos dos a cuatro semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
  • Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 8.1 durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta cuatro semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Nota: Los anticonceptivos orales no son confiables debido a la posible interacción entre medicamentos.
• PPC</= 4,0 mmol2/L2 (55 mg2/dL2)
• Función adecuada del sistema de órganos como se define en la Tabla 9. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)>/= 1,0 X 109/L; Hemoglobina >/= 9 g/dL; Plaquetas >/= 75 X 109/L; PT/INR y PTT </= 1,3 X ULN; Bilirrubina total </=1.5 mg/dL; AST y ALT </= 2,5 X LSN (puede ser mayor en presencia de metástasis hepática); Creatinina </= LSN O aclaramiento de creatinina calculado >/= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >/= 50 ml/min; Fracción de eyección >/= LLN por ECHO o MUGA.

Parte 2 - Según la Parte 1 con la excepción del criterio 3 y:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma, cáncer de páncreas, colorrectal (CRC), cáncer de pulmón de células no pequeñas u otro tumor con mutación BRAF.
• CRC debe ser mutación KRAS o BRAF positiva.
• Los sujetos con melanoma, CCR o cáncer de pulmón de células no pequeñas deben proporcionar los resultados de un ensayo de mutación BRAF o KRAS, tejido tumoral archivado o una biopsia reciente.
• Los sujetos deben ser incurables o resistentes a la terapia estándar.

Parte 3 - Según la Parte 1 y:

• Para la porción de biopsia del estudio, los sujetos deben tener un tumor accesible para la biopsia y estar dispuestos a proporcionar biopsias antes y después de la dosis.

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibiendo terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirugía y/o embolización tumoral).
• Uso de un medicamento contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días o cinco vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de GSK1120212. Se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del fármaco en investigación y la administración de GSK1120212. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debería haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos.
• Tratamiento previo con un inhibidor de MEK. Los sujetos tratados previamente con un inhibidor de BRAF son elegibles con la aprobación de un monitor médico de GSK.
• Uso actual de un medicamento prohibido o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con GSK1120212.
• Uso actual de warfarina. NOTA: Se permiten la heparina de bajo peso molecular y la warfarina profiláctica en dosis bajas. PT/PTT debe cumplir con los criterios de inclusión. Los sujetos que toman warfarina deben hacer un seguimiento estricto de su INR.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia en las últimas cuatro semanas. Regímenes de quimioterapia con toxicidad retardada en las últimas cuatro semanas (seis semanas para nitrosourea o mitomicina C previas). Regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada en las últimas dos semanas. Nota: El uso de reemplazo de eritropoyetina o bisfosfonatos se considera atención de apoyo y su uso está permitido.
• Antecedentes de OVR o retinopatía serosa central.
• Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de trombosis venosa retiniana o retinopatía serosa central.
• Presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonografía.
• Glaucoma diagnosticado dentro del mes anterior al Día 1 del estudio.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
• Condición concurrente que a juicio del investigador pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Metástasis leptomeníngeas o compresión de la médula espinal por enfermedad.
• Sujetos con metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los sujetos con metástasis cerebrales que fueron tratados previamente con bisturí de rayos gamma o radiación de todo el cerebro pueden inscribirse dos semanas o cuatro semanas después del tratamiento, respectivamente. Estos sujetos deben estar asintomáticos y sin corticosteroides o con una dosis estable de corticosteroides durante al menos un mes antes de la primera dosis de GSK1120212. No se permite que los sujetos reciban medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) durante el estudio.
• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada).
• Toxicidad no resuelta superior a los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Grado 1 de la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia (si corresponde), a menos que lo acuerden un monitor médico de GSK y el investigador.
• Intervalo QTc >/= 480 mseg.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas.
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, dimetilsulfóxido (DMSO) o excipientes.
• Hembra gestante o lactante.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.