Forsøg med kombinationen af ​​Bevacizumab og Everolimus hos patienter med refraktært, progressivt intrakranielt meningiom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være fyldt 18 år.
2. Histologisk diagnose af meningeom, WHO grad 1, 2 eller 3 (godartet, atypisk eller ondartet). Derudover er patienter med definitive røntgenologiske tegn på meningeom, som er uoperable, og hvor strålebehandling uden biopsi er standardbehandlingen, også kvalificerede.

3. Alle patienter skal have udviklet tilbagevendende sygdom/progression efter at have modtaget alle standardbehandlinger, som skal omfatte følgende:

   • kirurgisk resektion, hvis muligt;
   • definitiv strålebehandling for inoperabel meningeom eller for tilbagevendende meningeom efter resektion.
   • patienterne skal være mindst 4 uger efter operationen og skal være mindst 2 uger efter strålebehandling med opløsning af relaterede toksiciteter.
4. Alle patienter skal have progressive symptomer, der vurderes at være direkte relateret til deres tilbagevendende/progressive meningeom. Patienter uden nye symptomer eller patienter med stabile neurologiske mangler fra tidligere kirurgisk resektion er ikke kvalificerede.
5. Patienter kan have haft 0 eller 1 tidligere systemiske behandlingsregimer.
6. ECOG-ydelsesstatus på 0-2.

7. Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion som følger:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥9 g/dL
   • Blodplader ≥100.000/L (≤7 dage før behandling)
   • AST eller ALT ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
8. Forventet levetid på mindst 12 uger.
9. Evne til at sluge hele piller.
10. Patienter skal have målbar sygdom på MR-skanning.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 7 dage før behandlingsstart. Kvinder i den fødedygtige alder eller mænd med partnere i den fødedygtige alder skal anvende effektive præventionsforanstaltninger under behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun acceptere at informere sin behandlende læge med det samme.
12. INR ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) . (Antikoagulering er tilladt, hvis mål-INR er ≤1,5 ​​på en stabil dosis warfarin eller på en stabil dosis af LMW-heparin i >2 uger på tidspunktet for undersøgelsens start).
13. Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤2,5 x institutionel ULN. Bemærk: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes i undersøgelsen efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.
14. Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning.
15. Patienter skal være i stand til at forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og give skriftligt informeret samtykke inden undersøgelsens start.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med bevacizumab eller andre anti-angiogenesemidler.
2. Tidligere behandling med m-TOR-hæmmere (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
3. Patienter, der har fået foretaget en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi), eller patienter, der kan have behov for større operation under studiets forløb.
4. Mindre kirurgiske indgreb (med undtagelse af placering af portacath eller anden central venøs adgang) skal gennemføres mindst 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
5. Kvinder, der er gravide eller ammende.

6. Patienter med proteinuri ved screening som vist ved enten:

   urinprotein kreatinin (UPC) ratio 1,0 ved screening ELLER urinpind for proteinuri 2+ (patienter opdaget at have 2+ proteinuri på målepindsurinalyse ved baseline bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere 1 g protein/24 timer for at være berettiget)

7. Patienter med et alvorligt ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
8. Patienter med tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
9. Patienter med hæmatemese eller hæmoptyse i anamnesen (defineret som lyserødt blod på ½ teskefuld eller mere pr. episode) inden for 1 måned før studieindskrivning.
10. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter behandlingsstart.
11. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg under behandling med antihypertensiv medicin).
12. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjerteinsufficiens (CHF).
13. Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
14. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1 af behandlingen.
15. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling.
16. Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
17. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før dag 1 af behandlingens begyndelse.
18. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​everolimus væsentligt (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).

19. Enhver alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand eller andre tilstande, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen, såsom:

    • ustabil angina pectoris, symptomatisk CHF, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
    • alvorligt nedsat lungefunktion
    • ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
    • aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner
    • leversygdom såsom skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis.
20. Kendt overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer.
21. Immunisering med svækkede levende vacciner inden for 1 uge efter undersøgelsen eller når som helst under undersøgelsesbehandlingen.
22. Kronisk, systemisk behandling med immunsuppressive midler. Patienter, der har brug for en stabil dosis af kortikosteroider til kontrol af cerebralt ødem, er kvalificerede. Aktuelle eller inhalerede steroider er også tilladt.
23. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
24. Grapefrugter, stjernefrugter, sevilla-appelsiner og deres juice og produkter bør undgås.
25. Lægemidler eller stoffer, der vides at være inhibitorer eller inducere af isoenzymet CYP3A4, bør undgås.
26. Brug af perikon eller rifampicin.
27. Samtidig alvorlig, interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
28. Psykisk tilstand, der ville forhindre patientens forståelse af arten af ​​og risiko forbundet med undersøgelsen.
29. Brug af ethvert ikke-godkendt eller forsøgsmiddel inden for 4 uger efter undersøgelsens start. Patienter modtager muligvis ikke andre undersøgelses- eller anti-kræftbehandlinger, mens de deltager i denne undersøgelse.
30. Andre maligniteter inden for de sidste 3 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlede basal- eller pladecellecarcinomer i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen.