Studie kombinace bevacizumabu a everolimu u pacientů s refrakterním, progresivním intrakraniálním meningiomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být starší 18 let.
2. Histologická diagnostika meningeomu, WHO stupeň 1, 2 nebo 3 (benigní, atypický nebo maligní). Kromě toho jsou vhodní i pacienti s definitivním radiologickým průkazem meningeomu, kteří jsou neresekovatelní au nichž je standardní léčbou radioterapie bez biopsie.

3. U všech pacientů se musí rozvinout rekurentní onemocnění/progrese po absolvování všech standardních léčebných postupů, které musí zahrnovat následující:

   • chirurgická resekce, pokud je to možné;
   • definitivní radiační terapie u neresekabilního meningeomu, nebo u recidivujícího meningeomu po resekci.
   • pacienti musí být alespoň 4 týdny po operaci a musí být alespoň 2 týdny po radiační terapii, s vymizením souvisejících toxicit.
4. Všichni pacienti musí mít progresivní symptomy, u kterých se předpokládá, že přímo souvisí s jejich rekurentním/progresivním meningeomem. Pacienti bez nových příznaků nebo pacienti se stabilním neurologickým deficitem z předchozí chirurgické resekce nejsou vhodní.
5. Pacienti mohli mít 0 nebo 1 předchozí systémový léčebný režim.
6. Stav výkonu ECOG 0-2.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater, a to následovně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dl
   • Krevní destičky ≥100 000/l (≤7 dní před léčbou)
   • AST nebo ALT ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
8. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
9. Schopnost polykat celé pilulky.
10. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na MRI.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby. Ženy ve fertilním věku nebo muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby používat účinná antikoncepční opatření. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí souhlasit s tím, že bude neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.
12. INR ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) . (Ankoagulace je povolena, pokud je cílové INR ≤ 1,5 při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce LMW heparinu po dobu > 2 týdnů v době vstupu do studie).
13. Sérový cholesterol nalačno ≤300 mg/dl NEBO ≤7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤2,5 x ústavní ULN. Poznámka: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen do studie pouze po zahájení vhodné medikace snižující lipidy.
14. Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování.
15. Pacienti musí být schopni porozumět výzkumné povaze této studie a dát písemný informovaný souhlas před vstupem do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba bevacizumabem nebo jinými antiangiogenními látkami.
2. Předchozí léčba inhibitory m-TOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
3. Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovanými léky, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii), nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během průběhu studia.
4. Menší chirurgické zákroky (s výjimkou umístění portacath nebo jiného centrálního žilního vstupu) musí být dokončeny nejméně 7 dní před zahájením protokolární léčby.
5. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

6. Pacienti s proteinurií při screeningu, jak bylo prokázáno buď:

   Poměr proteinu kreatininu v moči (UPC) 1,0 při screeningu NEBO močová tyčinka na přítomnost proteinurie 2+ (pacienti, u kterých byla při analýze moči pomocí proužků na začátku studie zjištěna proteinurie 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat 1 g bílkovin/24 hodin do mít nárok)

7. Pacienti se závažnou nehojící se ranou, aktivním vředem nebo neléčenou zlomeninou kosti.
8. Pacienti s prokázanou krvácivou diatézou nebo významnou koagulopatií (při absenci terapeutické antikoagulace).
9. Pacienti s anamnézou hematemézy nebo hemoptýzy (definované jako mající jasně červenou krev ½ čajové lžičky nebo více na epizodu) během 1 měsíce před zařazením do studie.
10. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris do 6 měsíců od zahájení léčby.
11. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg při léčbě antihypertenzivy).
12. New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší městnavé srdeční selhání (CHF).
13. Závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
14. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) během 6 měsíců před 1. dnem léčby.
15. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením léčby.
16. Jakákoli předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
17. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před 1. dnem zahájení léčby.
18. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).

19. Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit účast ve studii, jako jsou:

    • nestabilní angina pectoris, symptomatické CHF, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
    • vážně narušená funkce plic
    • nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN
    • aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
    • onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida.
20. Známá přecitlivělost na everolimus nebo jiné rapamyciny (sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky.
21. Imunizace atenuovanými živými vakcínami během 1 týdne studie nebo kdykoli během studijní léčby.
22. Chronická, systémová léčba imunosupresivy. Vhodné jsou pacienti, kteří vyžadují stabilní dávku kortikosteroidů ke kontrole mozkového edému. Topické nebo inhalační steroidy jsou také povoleny.
23. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
24. Je třeba se vyhnout grapefruitům, hvězdicovému ovoci, sevillským pomerančům a jejich šťávám a produktům.
25. Je třeba se vyvarovat léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4.
26. Užívání třezalky tečkované nebo rifampicinu.
27. Souběžná těžká interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
28. Duševní stav, který by bránil pacientovi pochopit povahu studie a rizika s ní spojená.
29. Použití jakéhokoli neschváleného nebo zkoumaného činidla do 4 týdnů od vstupu do studie. Během účasti v této studii pacienti nesmějí dostávat žádnou jinou výzkumnou nebo protirakovinnou léčbu.
30. Ostatní malignity za poslední 3 roky, s výjimkou adekvátně léčených bazocelulárních nebo spinocelulárních karcinomů kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.