Ensayo de la combinación de bevacizumab y everolimus en pacientes con meningioma intracraneal progresivo refractario

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener 18 años de edad.
2. Diagnóstico histológico de meningioma, grado 1, 2 o 3 de la OMS (benigno, atípico o maligno). Además, los pacientes con evidencia radiológica definitiva de meningioma que son irresecables y en quienes la radioterapia sin biopsia es el tratamiento estándar, también son elegibles.

3. Todos los pacientes deben haber desarrollado progresión/recurrencia de la enfermedad después de recibir todos los tratamientos estándar, que deben incluir lo siguiente:

   • resección quirúrgica, si es posible;
   • radioterapia definitiva para el meningioma irresecable o para el meningioma recurrente después de la resección.
   • los pacientes deben tener al menos 4 semanas después de la cirugía y deben tener al menos 2 semanas después de la radioterapia, con resolución de las toxicidades relacionadas.
4. Todos los pacientes deben tener síntomas progresivos que se consideren directamente relacionados con su meningioma recurrente/progresivo. Los pacientes sin síntomas nuevos o los pacientes con déficits neurológicos estables debido a una resección quirúrgica previa no son elegibles.
5. Los pacientes pueden haber tenido 0 o 1 régimen previo de tratamiento sistémico.
6. Estado funcional ECOG de 0-2.

7. Función adecuada de la médula ósea, los riñones y el hígado, de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/L (≤7 días antes del tratamiento)
   • AST o ALT ≤2.5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN institucional
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. Capacidad para tragar pastillas enteras.
10. Los pacientes deben tener una enfermedad medible en la resonancia magnética.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil o los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe estar de acuerdo en informar a su médico tratante de inmediato.
12. INR ≤1.5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) . (Se permite la anticoagulación si el INR objetivo es ≤1,5 ​​con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular durante >2 semanas en el momento del ingreso al estudio).
13. Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤2,5 x LSN institucional. Nota: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido en el estudio después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.
14. Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento.
15. Los pacientes deben ser capaces de comprender la naturaleza de investigación de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con bevacizumab o cualquier otro antiangiogénico.
2. Tratamiento previo con inhibidores de m-TOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
3. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de los medicamentos del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio.
4. Los procedimientos quirúrgicos menores (con la excepción de la colocación de portacath u otro acceso venoso central) deben completarse al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento del protocolo.
5. Mujeres embarazadas o lactantes.

6. Pacientes con proteinuria en la selección demostrada por:

   índice de proteína creatinina (UPC) en orina 1.0 en la selección O tira reactiva de orina para proteinuria 2+ (los pacientes que tienen proteinuria 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar 1 g de proteína/24 horas para ser elegible)

7. Pacientes con una herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
8. Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
9. Pacientes con antecedentes de hematemesis o hemoptisis (definida como tener sangre roja brillante de ½ cucharadita o más por episodio) dentro de 1 mes antes de la inscripción en el estudio.
10. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.
11. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg mientras se toman medicamentos antihipertensivos).
12. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
13. Arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
14. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 de tratamiento.
15. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
16. Cualquier historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
17. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al día 1 de comenzar el tratamiento.
18. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).

19. Cualquier condición médica severa y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar la participación en el estudio, tales como:

    • angina de pecho inestable, ICC sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
    • función pulmonar gravemente deteriorada
    • diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
    • Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
    • enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
20. Hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus), o a sus excipientes.
21. Inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del estudio, o en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.
22. Tratamiento sistémico crónico con agentes inmunosupresores. Son elegibles los pacientes que requieren una dosis estable de corticosteroides para el control del edema cerebral. También se permiten esteroides tópicos o inhalados.
23. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
24. Deben evitarse los pomelos, las carambolas, las naranjas de Sevilla y sus jugos y derivados.
25. Deben evitarse los fármacos o sustancias que se sabe que son inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A4.
26. Uso de hierba de San Juan o rifampicina.
27. Enfermedad grave concurrente e intercurrente que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
28. Condición mental que impediría la comprensión del paciente de la naturaleza y el riesgo asociado con el estudio.
29. Uso de cualquier agente no aprobado o en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio. Los pacientes no pueden recibir ningún otro tratamiento de investigación o contra el cáncer mientras participan en este estudio.
30. Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, con la excepción de carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino.