Badanie skojarzenia bewacyzumabu i ewerolimusu u pacjentów z opornym, postępującym oponiakiem wewnątrzczaszkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
2. Rozpoznanie histologiczne oponiaka stopnia 1, 2 lub 3 wg WHO (łagodny, nietypowy lub złośliwy). Ponadto kwalifikują się również pacjenci z definitywnymi radiologicznymi dowodami na oponiaka, którzy nie kwalifikują się do resekcji i u których radioterapia bez biopsji jest standardowym leczeniem.

3. U wszystkich pacjentów musi wystąpić nawrót/progresja choroby po zastosowaniu wszystkich standardowych metod leczenia, które muszą obejmować:

   • resekcja chirurgiczna, jeśli to możliwe;
   • ostateczna radioterapia nieoperacyjnego oponiaka lub oponiaka nawracającego po resekcji.
   • pacjenci muszą być co najmniej 4 tygodnie po operacji i co najmniej 2 tygodnie po radioterapii, z ustąpieniem związanych z nią toksyczności.
4. Wszyscy pacjenci muszą mieć postępujące objawy, które są bezpośrednio związane z ich nawracającym/postępującym oponiakiem. Pacjenci bez nowych objawów lub pacjenci ze stabilnymi ubytkami neurologicznymi po wcześniejszej resekcji chirurgicznej nie kwalifikują się.
5. Pacjenci mogli mieć wcześniej 0 lub 1 schemat leczenia ogólnoustrojowego.
6. Stan wydajności ECOG 0-2.

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby, jak następuje:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/μl
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dl
   • Płytki krwi ≥100 000/l (≤7 dni przed leczeniem)
   • AST lub ALT ≤2,5 x górna granica normy (GGN) w placówce
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x ULN w placówce
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x ULN w placówce
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
9. Zdolność do połykania całych tabletek.
10. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w badaniu MRI.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą podczas leczenia stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi wyrazić zgodę na natychmiastowe poinformowanie swojego lekarza prowadzącego.
12. INR ≤1,5 ​​x instytucjonalna górna granica normy (GGN). (Antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowy INR wynosi ≤1,5 ​​przy stałej dawce warfaryny lub przy stałej dawce heparyny LMW przez >2 tygodnie w momencie włączenia do badania).
13. Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤7,75 mmol/l ORAZ triglicerydy na czczo ≤2,5 x ULN w placówce. Uwaga: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.
14. Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji.
15. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć badawczy charakter tego badania i wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem lub innymi lekami przeciw angiogenezie.
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorami m-TOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus).
3. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanych leków, pacjenci, u których nie ustąpiły skutki uboczne jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów.
4. Drobne zabiegi chirurgiczne (z wyjątkiem zakładania portacath lub innego centralnego dostępu żylnego) należy zakończyć co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia protokołowego.
5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

6. Pacjenci z białkomoczem podczas badania przesiewowego, na co wskazują:

   stosunek białka do kreatyniny (UPC) w moczu 1,0 podczas badania przesiewowego LUB test paskowy w kierunku białkomoczu 2+ (pacjenci, u których w badaniu paskowym na początku badania moczu stwierdzono białkomocz 2+, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać 1 g białka/24 godziny do Kwalifikować się)

7. Pacjenci z poważną niegojącą się raną, czynnym wrzodem lub nieleczonym złamaniem kości.
8. Pacjenci ze skazą krwotoczną lub znaczną koagulopatią (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego).
9. Pacjenci z krwawymi wymiotami lub krwiopluciem w wywiadzie (określanymi jako jasnoczerwona krew w ilości co najmniej ½ łyżeczki do herbaty na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania.
10. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
11. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg podczas stosowania leków przeciwnadciśnieniowych).
12. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
13. Poważna arytmia serca wymagająca leczenia.
14. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem leczenia.
15. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
16. Jakakolwiek wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
17. Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem rozpoczęcia leczenia.
18. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).

19. Wszelkie poważne i/lub niekontrolowane stany medyczne lub inne stany, które mogą mieć wpływ na udział w badaniu, takie jak:

    • niestabilna dusznica bolesna, objawowa CHF, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
    • ciężkie upośledzenie czynności płuc
    • niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN
    • aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenia
    • choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby.
20. Znana nadwrażliwość na ewerolimus lub inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze.
21. Immunizacja atenuowanymi żywymi szczepionkami w ciągu 1 tygodnia od badania lub w dowolnym momencie podczas leczenia w ramach badania.
22. Przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie lekami immunosupresyjnymi. Kwalifikują się pacjenci, którzy wymagają stałej dawki kortykosteroidów w celu opanowania obrzęku mózgu. Dozwolone są również sterydy miejscowe lub wziewne.
23. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
24. Należy unikać grejpfrutów, gwiaździstych owoców, pomarańczy sewilskich oraz ich soków i produktów.
25. Należy unikać leków lub substancji, o których wiadomo, że są inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A4.
26. Stosowanie ziela dziurawca lub ryfampicyny.
27. Współistniejąca ciężka, współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
28. Stan psychiczny, który uniemożliwiałby pacjentowi zrozumienie charakteru i ryzyka związanego z badaniem.
29. Stosowanie jakiegokolwiek niezatwierdzonego lub badanego środka w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania. Podczas udziału w tym badaniu pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych eksperymentalnych ani przeciwnowotworowych terapii.
30. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.